Prediktiv verdi av FORE-SIGHT™-monitoren for hemodynamisk forringelse

1. Bakgrunn

   Nøyaktig hemodynamisk overvåking krever ofte bruk av invasive verktøy eller katetre. Mange av disse verktøyene, tilgjengelig for voksne, kan ikke brukes til kritisk syke spedbarn og barn, på grunn av deres størrelse, og fordi disse invasive teknikkene medfører høy risiko for komplikasjoner. Ikke-invasive overvåkingsteknikker som gjør det mulig å oppdage kritiske hemodynamiske tilstander er av stor interesse i denne populasjonen.

   FORE-SIGHT™ er et ikke-invasivt verktøy for å måle oksygenmetning i hjernevevet. Verdier for oksygenmetning i hjernevev (SctO2) er viktige for klinikere fordi cerebral hypoksi (mangel på oksygentilførsel til hjernevev) er en av de viktigste årsakene til hjerneskader som oppstår i mange kirurgiske og kliniske situasjoner. FORE-SIGHT™ Cerebral Oksimeter bruker optisk-basert Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS) teknologi for å overvåke absolutt SctO2. Den fungerer ved å projisere ufarlig nær infrarødt lys gjennom hodebunnen og skallen og inn i hjernen via en engangssensor på pasientens panne. Enheten måler lyset som returneres til detektorer på sensoren og analyserer denne informasjonen ved å bruke patenterte algoritmer for å bestemme absolutte oksygenmetningsnivåer i hjernevevet. FORE-SIGHT™ er designet for å overvåke SctO2 på en kontinuerlig måte, og gir klinikere en mulighet til å gripe inn før skade på hjernen oppstår. Monitoren er i dag en del av standardovervåkingen for barn som gjennomgår kardiopulmonal bypass, på operasjonsstuen, og videreføres ofte i postoperativ fase på pediatrisk intensivavdeling (PICU) ved universitetssykehusene i Leuven.

   Flere studier har pekt på de potensielle fordelene med SctO2-overvåking i den perioperative fasen etter hjerte- eller abdominalkirurgi hos voksne [1,2,3,4], samt hos barn som gjennomgår kirurgiske korreksjoner av medfødte hjertefeil [5,6 ,7]. Lave SctO2-verdier er assosiert med dårligere utfall, og samsvarer med data fra andre monitorer som indikerer at oksygeninnholdet i hjernen på det tidspunktet er utilstrekkelig. Spesielt er varigheten av SctO2-desaturasjoner under 55 %, 60 % og 65 % prediktiv for postoperative komplikasjoner [8]. Disse studiene har imidlertid bare analysert bruken av NIRS som et verktøy for å overvåke hjernen til tider når den har størst risiko, under kompleks kirurgi med nedsatt sirkulasjon. Selv om det ikke er bevis som har vist at beslutningstaking basert på NIRS-data er gunstig for pasientresultatet, bruker mange sentre NIRS som et overvåkingsverktøy utenfor det kirurgiske miljøet.

   Fordi hjernen er svært følsom for endringer i oksygenering, kan overvåking av SctO2 gi en indikasjon på kritiske endringer i pasientens hemodynamiske tilstand, og dermed tjene som en monitor for den generelle hemodynamiske statusen til pasienten. Denne studien ønsker å undersøke merverdien av SctO2-overvåking i forhold til rutinemessig overvåking av pediatriske pasienter i PICU, i den postoperative fasen etter hjertekirurgi. Ideelt sett, for å være av merverdi, bør SctO2-endringer gå før en episode med hemodynamiske forringelser.

   Prediksjon er kjernen i intensivmedisin, der leger bruker sin medisinske kunnskap og alle pasientrelaterte data for å forutse endringer i pasientens tilstand, og administrere passende (forebyggende) behandlinger. En intensivavdeling (ICU) er et svært datarikt miljø med flere informasjonskilder, som innleggelsesjournaler, sykehistorie, laboratorieanalyser av prøver, medisin- og behandlingsjournaler og overvåking av vitale signaler. Et pasientdatabehandlingssystem (PDMS) (MetaVision®, iMD-Soft®, Boston, MA) ble installert på intensivavdelingen vår fra februar 2006. Denne PDMS-programvaren samler og integrerer automatisk dataene fra de flere informasjonskildene. En av fordelene med å ha alle pasientrelaterte data i et integrert format er at de lett kan analyseres ved bruk av beregningsteknikker generelt og datautvinning spesielt. Disse teknikkene bruker informasjonen i store databaser for automatisk å generere modeller som kan brukes til prediksjon (f.eks. for å forutsi en pasients sannsynlighet for å overleve på intensivavdelingen). I tidligere studier har forskningsgruppen vår vist de høye prediktive ytelsene enn det som kan oppnås med data mining-modeller i intensivområdet.

   I denne studien vil vi bruke datautvinningsteknikker for å vurdere den prediktive kraften til SctO2-overvåking for fremtidig hemodynamisk forverring av PICU-pasienten etter hjertekirurgi, ved å analysere data samlet inn i PDMS, inkludert FORE-SIGHT™ NIRS.

2. Mål med prosjektet

   • Å vurdere den uavhengige prediktive kraften til FORE-SIGHT™ NIRS-signalet for fremtidig hemodynamisk forverring av kritisk syke spedbarn og barn, i den postoperative fasen etter hjertekirurgi.

   • For å vurdere prediksjonskraften til FORE-SIGHT™ NIRS-signalet for utfall hos kritisk syke spedbarn og barn, i den postoperative fasen etter hjertekirurgi.

3. Studere design

Prospektiv, observasjonell, ikke-intervensjonell studie. Alle kvalifiserte barn vil bli overvåket med FORE-SIGHT™, fra innleggelse til de blir avvent fra mekanisk ventilasjon. Vanligvis blir pasienter innlagt etter hjertekirurgi i PICU ved universitetssykehusene i Leuven mekanisk ventilert mellom 12 timer og to uker [8].

FORE-SIGHTTM SctO2-signalet vil bli blendet for sengelegen og lagres i PDMS-systemet for analyse. De første 20 minuttene med data etter ankomst til ICU vil ikke bli brukt til analysen, siden pasienten i løpet av denne tiden typisk stabiliserer seg til det nye miljøet etter transport, og dataene er derfor ikke karakteristiske for ICU-oppholdet.

Data fra disse pasientene vil bli brukt til analyse, for å bygge prediktive modeller. En kopi av PDMS-databasen, etter fjerning av alle data som refererer til pasientens identitet, vil bli brukt til dataanalyse. Data mining-modeller, som enkle logistiske regresjonsmodeller, men også mer avanserte maskinlæringsteknikker (modeller som automatisk læres av en datamaskinalgoritme, som Decision Tree-modeller [9], Bayesian Networks, Gaussian Processes, Support Vector Machines, …), vil vurdere den uavhengige prediktive kraften til FORE-SIGHT™-signalet over de rutinemessig overvåkede dataene.

1. FORE-SIGHT™ for tidlig påvisning av fremtidig hemodynamisk ustabilitet.

Først vil modeller bli bygget for å vurdere den uavhengige prediktive kraften til FORE-SIGHT™-signalet for å oppdage episoder med hemodynamisk ustabilitet 10 minutter i forveien.

Siden hjertevolum ikke måles direkte invasivt hos barn, viser en slik episode indirekte tegn. Hvis ett av flere av følgende kriterier er oppfylt, anses dette å være en episode med hemodynamisk ustabilitet.

1. Hemodynamisk overvåking • Hjertefrekvens >160 eller <90, i minst 5 påfølgende minutter • Systolisk blodtrykk < 55 (spedbarn) eller < 65 (barn) , i minst 5 påfølgende minutter

2. Point of care laboratorieanalyse

   • Venøs metning (SvO2) <55 (når cyanogen kardiopati er tilstede), eller <65 (hos alle andre pasienter)

   • Laktat > 2 mmol/L på arteriell blodgassprøve

3. Klinisk observasjon • Urinutgang < normal hastighet på 0,5 ml/kg/t over 2 påfølgende timer

2. FORE-SIGHT™ for prediksjon av utfall. For det andre vil modeller bli bygget for å vurdere om FORE-SIGHT™-signalet er prediktivt for sykehus- og ICU-oppholdslengde (LOS), dødelighet og varighet av (invasiv eller ikke-invasiv) mekanisk ventilatorstøtte.

For å vurdere prediktiv ytelse for de 2 prediktive oppgavene, vil følgende statistikk bli brukt: den positive prediktive verdien, arealet under ROC-kurven (AUROC), Hosmer-Lemeshow-statistikken, kalibrering-i-det-store, kalibrering- skråning og Brier-score.

Den positive prediktive verdien er andelen positive forekomster som er riktig klassifisert. Det gjenspeiler sannsynligheten for at et positivt resultat tilsvarer den underliggende tilstanden som testes for.

AUROC er et mål på modellens evne til å skille mellom positive og negative instanser. Vanligvis foretrekkes AUROC som evaluering fremfor nøyaktighet, da det gjør det mulig å bytte ut de muligens forskjellige kostnadene ved å feilaktig klassifisere en negativ instans som positiv, eller tilsvarende avveining mellom modellens sensitivitet og spesifisitet.

Hosmer-Lemeshow-statistikken, kalibrering-i-det-store og kalibreringshellingen brukes til å bestemme om en modell er godt kalibrert. Disse testene vurderer om de observerte hendelsesratene samsvarer med forventede hendelsesrater i undergrupper av populasjonen. Modeller der forventede og observerte hendelsesrater i undergrupper er like sies å være godt kalibrert.

Generell modellytelse vil bli vurdert med Brier Score og dens normaliserte versjon, Brier Scaled Score. Nøyaktige modeller har en lav total prediksjonsfeil og derfor en lav Brier-score (under grunntilfelleverdien for hver oppgave).

4 Studiepopulasjon

Alle barn yngre enn 12 år, innlagt på PICU ved Leuven Universitetssykehus i Leuven etter hjertekirurgi er kvalifisert for studien, hvis de oppfyller følgende inklusjonskriterier:

• Mekanisk ventilert ved innleggelse på intensivavdeling eller intubert etter innleggelse
• Arteriell linje på plass.
• Forventet å være minst 24 timer i PICU.

Pasienter med faktisk eller potensiell hjerneskade, som pasienter med traumatisk hjerneskade, pasienter med hjernesvulster eller pasienter etter hjerte-lunge-redning (HLR) er ekskludert. Pasienter med en tilstand eller et sår som forbyr plassering av en pannesensor er også ekskludert.

Studien vil samle inn data for en periode på 1,5 år. 300 kritisk syke barn skal rekrutteres. Omtrent 20 % av PICU-pasientene viser hendelser med klinisk forverring, og med en median (IQR) liggetid på 3 (2-7) dager [8] og minst én hendelse per dag, forventer vi minimum 180 hendelser med kliniske forringelse av den årlige befolkningen. Fra tidligere studier med en lignende hendelsesfordeling [15,16] forventer vi at modellene våre vil resultere i en sensitivitet (og spesifisitet) på minst 0,8, med en alfafeil på 5 % og en statistisk styrke på 80 %.

Studien vil derfor ha den nødvendige statistiske kraften til å oppdage potensialet til FORE-SIGHT™ NIRS-signalet for å forutsi klinisk forverring.