Prediktivt värde för FORE-SIGHT™-monitorn för hemodynamisk försämring

1. Bakgrund

   Noggrann hemodynamisk övervakning kräver ofta användning av invasiva verktyg eller katetrar. Många av dessa verktyg, tillgängliga för vuxna, kan inte användas för kritiskt sjuka spädbarn och barn på grund av deras storlek och eftersom dessa invasiva tekniker medför en hög risk för komplikationer. Icke-invasiva övervakningstekniker som gör det möjligt att detektera kritiska hemodynamiska tillstånd är av stort intresse i denna population.

   FORE-SIGHT™ är ett icke-invasivt verktyg för att mäta hjärnvävnadens syremättnad. Syremättnadsvärden i hjärnvävnaden (SctO2) är viktiga för kliniker eftersom cerebral hypoxi (brist på syretillförsel till hjärnvävnaden) är en av de främsta orsakerna till hjärnskador som uppstår i många kirurgiska och kliniska situationer. FORE-SIGHT™ Cerebral Oximeter använder optiskt baserad Near Infra-Red Spectroscopy (NIRS)-teknik för att övervaka absolut SctO2. Det fungerar genom att projicera ofarligt nära infrarött ljus genom hårbotten och skallen och in i hjärnan via en engångssensor på patientens panna. Enheten mäter ljuset som returneras till detektorer på sensorn och analyserar denna information med hjälp av patenterade algoritmer för att bestämma absoluta syremättnadsnivåer i hjärnvävnaden. FORE-SIGHT™ är designat för att övervaka SctO2 på ett kontinuerligt sätt och ger kliniker en möjlighet att ingripa innan skada på hjärnan inträffar. Monitorn är för närvarande en del av standardövervakningen för barn som genomgår kardiopulmonell bypass, på operationssalen, och fortsätter ofta i den postoperativa fasen på den pediatriska intensivvårdsavdelningen (PICU) vid universitetssjukhusen i Leuven.

   Flera studier har pekat på de potentiella fördelarna med SctO2-övervakning i den perioperativa fasen efter hjärt- eller bukkirurgi hos vuxna [1,2,3,4], såväl som hos barn som genomgår kirurgiska korrigeringar av medfödda hjärtdefekter [5,6 ,7]. Låga SctO2-värden är förknippade med sämre utfall och överensstämmer med data från andra monitorer som indikerar att syrehalten i hjärnan vid den tiden är otillräcklig. I synnerhet är varaktigheten av SctO2-desatureringar under 55 %, 60 % och 65 % förutsägande för postoperativa komplikationer [8]. Dessa studier har dock endast analyserat användningen av NIRS som ett verktyg för att övervaka hjärnan vid tillfällen då den löper störst risk, under komplexa operationer med nedsatt cirkulation. Även om det inte finns några bevis som har visat att beslutsfattande baserat på NIRS-data är gynnsamt för patientens resultat, använder många centra NIRS som ett övervakningsverktyg utanför den kirurgiska miljön.

   Eftersom hjärnan är mycket känslig för förändringar i syresättning, kan övervakning av SctO2 ge en indikation på kritiska förändringar i patientens hemodynamiska tillstånd och därmed fungera som en monitor för patientens allmänna hemodynamiska status. Föreliggande studie vill undersöka mervärdet av SctO2-övervakning jämfört med rutinövervakning av pediatriska patienter i PICU, i den postoperativa fasen efter hjärtkirurgi. För att vara av mervärde bör SctO2-förändringar helst föregå en episod av hemodynamiska försämringar.

   Förutsägelse är kärnan i intensivvårdsmedicinen, där läkare använder sin medicinska kunskap och alla patientrelaterade data för att förutse förändringar i patientens tillstånd och administrera lämpliga (förebyggande) behandlingar. En intensivvårdsavdelning (ICU) är en mycket datarik miljö med flera informationskällor, såsom intagningsjournaler, sjukdomshistoria, laboratorieanalyser av prover, läkemedels- och behandlingsjournaler samt övervakning av vitala signaler. Ett patientdatahanteringssystem (PDMS) (MetaVision®, iMD-Soft®, Boston, MA) installerades på vår intensivvårdsavdelning med start i februari 2006. Denna PDMS-mjukvara samlar automatiskt in och integrerar data från flera informationskällor. En av fördelarna med att ha all patientrelaterad data i ett integrerat format är att den lätt kan analyseras genom användning av beräkningstekniker i allmänhet och datautvinning i synnerhet. Dessa tekniker använder informationen i stora databaser för att automatiskt generera modeller som kan användas för förutsägelse (t.ex. för att förutsäga en patients sannolikhet att överleva på ICU). I tidigare studier har vår forskargrupp visat de höga prediktiva prestanda som kan erhållas med data mining-modeller inom intensivvårdsdomänen.

   I denna studie kommer vi att använda datautvinningstekniker för att bedöma den prediktiva kraften hos SctO2-övervakning för framtida hemodynamisk försämring av PICU-patienten efter hjärtkirurgi, genom att analysera data som samlats in i PDMS, inklusive FORE-SIGHT™ NIRS.

2. Projektets mål

   • Att bedöma den oberoende prediktiva kraften hos FORE-SIGHT™ NIRS-signalen för framtida hemodynamisk försämring av kritiskt sjuka spädbarn och barn, i den postoperativa fasen efter hjärtkirurgi.

   • Att bedöma den prediktiva kraften hos FORE-SIGHT™ NIRS-signalen för utfall hos kritiskt sjuka spädbarn och barn, i den postoperativa fasen efter hjärtkirurgi.

3. Studera design

Prospektiv, observationell, icke-interventionell studie. Alla berättigade barn kommer att övervakas med FORE-SIGHT™, från inskrivning tills de avvänjs från mekanisk ventilation. Typiskt ventileras patienter som tas in efter hjärtkirurgi i PICU vid universitetssjukhusen i Leuven mekaniskt mellan 12 timmar och två veckor [8].

FORE-SIGHTTM SctO2-signalen kommer att bli blind för läkaren vid sängkanten och lagras i PDMS-systemet för analys. De första 20 minuterna av data efter ankomsten till ICU kommer inte att användas för analysen, eftersom patienten under denna tid vanligtvis stabiliserar sig till den nya miljön efter transport, och uppgifterna är därför inte karakteristiska för ICU-vistelsen.

Data från dessa patienter kommer att användas för analys, för att bygga prediktiva modeller. En kopia av PDMS-databasen, efter borttagning av all data som hänvisar till patienternas identitet, kommer att användas för dataanalys. Data mining-modeller, såsom enkla logistiska regressionsmodeller, men också mer avancerade maskininlärningstekniker (modeller som automatiskt lärs in av en datoralgoritm, såsom Decision Tree-modeller [9], Bayesian Networks, Gaussian Processes, Support Vector Machines, …), kommer att bedöma den oberoende prediktiva kraften hos FORE-SIGHT™-signalen över de rutinmässigt övervakade data.

1. FORE-SIGHT™ för tidig upptäckt av framtida hemodynamisk instabilitet.

Först kommer modeller att byggas för att bedöma den oberoende prediktiva kraften hos FORE-SIGHT™-signalen för att upptäcka episoder av hemodynamisk instabilitet 10 minuter i förväg.

Eftersom hjärtminutvolymen inte direkt mäts invasivt hos barn, bevisas en sådan episod av indirekta tecken. Om ett eller flera av följande kriterier uppfylls anses detta vara en episod av hemodynamisk instabilitet.

1. Hemodynamisk övervakning • Hjärtfrekvens >160 eller <90, under minst 5 minuter i följd • Systoliskt blodtryck < 55 (spädbarn) eller < 65 (barn), under minst 5 minuter i följd

2. Point of care laboratorieanalys

   • Venös mättnad (SvO2) <55 (när cyanogen kardiopati föreligger), eller <65 (hos alla andra patienter)

   • Laktat > 2 mmol/L vid provtagning av arteriell blodgas

3. Klinisk observation • Urinflöde < normal hastighet på 0,5 ml/kg/h under 2 på varandra följande timmar

2. FORE-SIGHT™ för förutsägelse av resultat. För det andra kommer modeller att byggas för att bedöma om FORE-SIGHT™-signalen är prediktiv för sjukhusvistelse och vårdtid (LOS ), dödlighet och varaktighet av (invasivt eller icke-invasivt) mekaniskt ventilatorstöd.

För att bedöma prediktiv prestanda för de två prediktiva uppgifterna kommer följande statistik att användas: det positiva prediktiva värdet, arean under ROC-kurvan (AUROC), Hosmer-Lemeshow-statistiken, kalibrering-i-den-stora, kalibrering- lutning och Brier poäng.

Det positiva prediktiva värdet är andelen positiva instanser som är korrekt klassificerade. Det återspeglar sannolikheten att ett positivt resultat motsvarar det underliggande tillståndet som testas för.

AUROC är ett mått på modellens förmåga att skilja mellan positiva och negativa instanser. Vanligtvis är AUROC som utvärdering att föredra framför noggrannhet eftersom det gör det möjligt att avväga de möjligen olika kostnaderna för att felaktigt klassificera en negativ instans som positiv, eller motsvarande avvägning mellan modellens känslighet och specificitet.

Hosmer-Lemeshow-statistiken, kalibrering-i-den-stora och kalibreringslutningen används för att avgöra om en modell är välkalibrerad. Dessa test bedömer om de observerade händelsefrekvenserna matchar förväntade händelsefrekvenser i undergrupper av populationen. Modeller för vilka förväntade och observerade händelsefrekvenser i undergrupper liknar varandra sägs vara välkalibrerade.

Modellens övergripande prestanda kommer att bedömas med Brier Score och dess normaliserade version, Brier Scaled Score. Exakta modeller har ett lågt övergripande prediktionsfel och därför ett lågt Brier-poäng (under basfallsvärdet för varje uppgift).

4 Studiepopulation

Alla barn yngre än 12 år som är intagna på PICU vid Leuvens universitetssjukhus i Leuven efter hjärtkirurgi är berättigade till studien, om de uppfyller följande inklusionskriterier:

• Mekaniskt ventilerad vid intensivvårdsinläggning eller intuberad efter inläggning
• Artärlinje på plats.
• Förväntas stanna minst 24 timmar i PICU.

Patienter med faktiska eller potentiella hjärnskador, såsom traumatiska hjärnskadapatienter, patienter med hjärntumörer eller patienter efter hjärt-lungräddning (HLR) är uteslutna. Patienter med ett tillstånd eller ett sår som förbjuder placeringen av en pannsensor är också uteslutna.

Studien kommer att samla in data under en period av 1,5 år. 300 svårt sjuka barn ska rekryteras. Ungefär 20 % av PICU-patienterna uppvisar kliniska försämringar, och med en median (IQR) vistelsetid på 3 (2-7) dagar [8] och minst en händelse per dag, förväntar vi oss minst 180 händelser av kliniska försämring av den årliga befolkningen. Från tidigare studier med en liknande händelsefördelning [15,16] förväntar vi oss att våra modeller ska resultera i en sensitivitet (och specificitet) på minst 0,8, med ett alfafel på 5 % och en statistisk styrka på 80 %.

Studien kommer därför att ha den statistiska kraften som krävs för att detektera potentialen hos FORE-SIGHT™ NIRS-signalen för att förutsäga klinisk försämring.