Mixed Meal Test in Type 1 Diabetes: Optimalization of Artificial Pancreas-Pilot Study

Vedlikehold av tilnærmet normale blodsukkernivåer bremser utbruddet og progresjonen av langsiktige mikrovaskulære, og muligens makrovaskulære, komplikasjoner hos pasienter med type 1 diabetes. Kunstig bukspyttkjertel eller integrert CLC [en CLC-algoritme som tar hensyn til kontinuerlig glukoseovervåking (CGM) avlesninger og effekten av tidligere insulininfusjoner for kontinuerlig å beregne mengden insulindose som skal administreres] har som mål å minimere, i sanntid, glukosevariabilitet og forhindre ekstreme glukoseekskursjoner (hypoglykemi og hyperglykemi). Til tross for viktig utvikling innen sensor- og pumpeteknologi, må det kunstige bukspyttkjertelsystemet takle andre anatomiske og funksjonelle barrierer enn de det normalt fungerende glukose-insulinsystemet møter i fysiologien. For eksempel måler CGM-enheter glukosekonsentrasjonen i interstitium, ikke i blodrommet, og introduserer en tidsforsinkelse på grunn av glukosediffusjon fra plasma til interstitialvæsken. Videre leveres insulin (faktisk en av de nåværende raske insulinanalogene) til det subkutane fettvevet, ikke i blodet, og får direkte tilgang til den systemiske, ikke portalsirkulasjonen. På grunn av disse hindringene er utviklingen av en smart og passende CLC-algoritme fortsatt en pågående prosess. Denne forskningen tar sikte på å lindre disse manglene ved å utføre kliniske fysiologiske studier med sikte på å forbedre utvikling og optimalisering av en passende kontrollalgoritme.

Tjue voksne pasienter med type 1-diabetes, som regelmessig går på avdelingen for endokrinologi og metabolske sykdommer ved University of Verona School of Medicine, som bruker kontinuerlig subkutan rask insulinanaloginfusjon (CSII) gjennom en permanent pumpe og på subkutan glukosemåling vil bli registrert.

Inklusjonskriterier (se nedenfor for flere detaljer) er diagnose av type 1 diabetes som definert av WHO i minst 12 måneder eller bekreftet C-peptid negativ. Eksklusjonskriterier er tilbakevendende alvorlig hypoglykemi uvitenhet eller klinisk signifikant nefropati, nevropati eller proliferativ retinopati.

Standard kliniske parametere vil bli vurdert hos alle pasienter. Metabolske tester vil bli utført ved avdelingen for endokrinologi og metabolske sykdommer ved University of Verona School, med start kl 08:00 på to separate dager i tilfeldig rekkefølge og etter en 10-12-timers faste over natten. To metabolske tester vil bli utført: en euglykemisk insulinklemme og en standardisert blandet måltidstest.

A. Euglykemisk insulinklemme. En standard euglykemisk insulinklemme vil bli utført for å vurdere insulinfølsomhet, som tidligere beskrevet (1). Forsøkspersonene vil bli instruert om å bruke sin vanlige nattlige raske insulinanalog basalhastighet, som skal være uendret i minst fem timer før testen begynner. En CGM-enhet vil settes inn to dager før testen og kalibreres med kapillært blodsukker (målt med glukometer) på forhåndsinnstilte timer på dagen. Human insulinkonsentrasjon vil økes med en i.v. prime (0,8 U/m^2 BSA) og holdes konstant av en i.v. infusjon (40 mU/min·m^2 BSA). Plasmaglukose vil tillates å falle til den når det fysiologiske området (dvs. < 5,6 mmol/L), hvoretter den vil klemmes ved 5,0 mmol/L i minst 60 minutter ved å endre en intravenøs infusjon av 20 % dekstrose på passende måte. Glukose vil bli målt ved sengen med en YSI Glucose Analyzer. Blodprøver vil bli tatt med tidsbestemte intervaller for å måle plasmainsulin (både rask analog og human insulin), frie fettsyrer og glukagon. Kontinuerlig glukose (interstitiell glukose) overvåking vil bli utført gjennom hele insulinklemmen.

B. Blandet måltid test. Denne testen vil bli utført for å vurdere patofysiologien til glukosekontroll under en standardisert fysiologisk utfordring. Forsøkspersonene vil være på en indisk maisfri og rørsukkerfri diett i minst en uke før studien og vil bli instruert om å bruke den vanlige nattlige raske insulinanalogen basalhastigheten, forbli uendret i minst fem timer før testen begynner. . En CGM-enhet vil være på plass og fungere ordentlig gjennom hele testen. Alle deltakerne vil innta et standardisert blandet måltid (292 kcal, 38,9 g karbohydrater, 8,9 g fett og 14 g proteiner), i form av maispolenta pluss krydret italiensk parmesanost, og vil deretter bli overvåket i 300 minutter. Rett før måltid inntak, en s.c. rask insulinanalogbolus vil bli administrert av pumpen, i henhold til individuelt insulin-til-karbohydrat-forhold og korrigeringsdose. 13C/12C-forholdet mellom labyrintstivelse er forskjellig fra andre karbohydratkilder og tillater påvisning av polenta-avledet glukose i sirkulasjonen. Konsentrasjoner av plasmaglukose, fri fettsyre, aminosyre, insulin, glukagon og inkretinhormon vil bli vurdert ved baseline og under hele testen. Plasma 13C/12C glukoseforholdet gjennom hele testen vil bli overvåket med isotopforhold massespektrometri. CGM-data vil bli samlet inn. Denne testen vil bestemme tidsforløpene for plasmaglukose, 13C/12C glukoseforhold (derav måltidsavledet og endogen glukose), insulin, frie fettsyrer, aminosyrer, glukagon og inkretinhormoner under et blandet måltid.

I begge studiene vil blodprøver bli lagt i is og raskt sentrifugert ved 1500 g ved +4°C. Plasma/serum samles opp og lagres ved -80°C. Begge testene (insulinklemme og blandet måltid) vil danne den biologiske biobanken til denne studien.

Den kombinerte analysen av insulinklemme og testdata for blandet måltid vil gjøre det mulig å bygge en omfattende modell av glukoseinsulinsystemet under en blandet måltidstest i hvert individ, og dermed resultere i en in silico virtuell pasient, i henhold til en veletablert metodikk utviklet i vår laboratorium. Samlingen av virtuelle pasienter med type 1-diabetes som gjennomgår en blandet måltidstest vil danne den in silico-biobanken som er avledet fra denne studien. Virtuelle pasienter vil bli brukt til å utføre Metabolic Control Analysis (MCA), det vil si å beregne glukosekontrollkoeffisienter (CCs), som kvantifiserer rollen som hver komponent spiller (f.eks.: absorpsjonshastigheten til den raske insulinanalogen, karbohydratabsorpsjon gjennom tarmen, etc.) av systemet for å bestemme glukosekonsentrasjonen på hvert tidspunkt under det blandede måltidet hos pasienter med type 1 diabetes, i nær parallellitet med analysen tidligere utført av oss hos pasienter med type 2 diabetes som gjennomgår en intravenøs glukosetoleransetest (2 ). Videre vil inkretinhormon-, glukagon- og substratresponsen på et blandet måltid kvantifiseres, noe som muliggjør antatt identifisering av ytterligere modifikatorer av glukose-insulinsystemet (en for alle: glukagon). Denne databasen vil være med på å utvikle en kontrollalgoritme som kan garantere en normal glukoseregulering under et blandet måltid hos pasienter med type 1 diabetes med CGM på insulinpumpebehandling.