Gemengde maaltijdtest bij diabetes type 1: optimalisatie van kunstmatige alvleesklier-pilootstudie

Het handhaven van bijna normale bloedglucosespiegels vertraagt ​​het ontstaan ​​en de progressie van langdurige microvasculaire en mogelijk macrovasculaire complicaties bij patiënten met diabetes type 1. Kunstmatige pancreas of geïntegreerde CLC [een CLC-algoritme dat rekening houdt met continue glucosemonitoring (CGM)-metingen en de effecten van eerdere insuline-infusies om continu de hoeveelheid toe te dienen insulinedosis te berekenen] heeft tot doel de glucosevariabiliteit in realtime te minimaliseren en voorkomen van extreme glucose-excursies (hypoglykemie en hyperglykemie). Ondanks belangrijke ontwikkelingen in de sensor- en pomptechnologie, moet het kunstmatige alvleeskliersysteem andere anatomische en functionele barrières het hoofd bieden dan het normaal functionerende glucose-insulinesysteem in de fysiologie. CGM-apparaten meten bijvoorbeeld de glucoseconcentratie in het interstitium, niet in het bloedcompartiment, waardoor er een vertraging optreedt als gevolg van glucosediffusie van plasma naar de interstitiële vloeistof. Bovendien wordt insuline (eigenlijk een van de huidige snelle insuline-analogen) afgeleverd in het onderhuidse vetweefsel, niet in het bloed, en heeft rechtstreeks toegang tot de systemische, niet tot de portale circulatie. Door deze belemmeringen is het ontwikkelen van een slim en geschikt CLC-algoritme nog steeds een continu proces. Dit onderzoek heeft tot doel deze tekortkomingen te verhelpen door klinisch fysiologisch onderzoek uit te voeren met als doel de ontwikkeling en optimalisatie van een geschikt regelalgoritme te verbeteren.

Twintig volwassen patiënten met diabetes type 1, die regelmatig de afdeling Endocrinologie en Metabole Ziekten van de School of Medicine van de Universiteit van Verona bezoeken, die continue subcutane snelle insuline-analoge infusie (CSII) gebruiken via een permanente pomp en subcutane glucosedetectie zullen worden ingeschreven.

Inclusiecriteria (zie hieronder voor meer details) zijn diagnose van diabetes type 1 zoals gedefinieerd door de WHO gedurende ten minste 12 maanden of bevestigde C-peptide-negatief. Uitsluitingscriteria zijn terugkerende ernstige hypoglykemie, onwetendheid of klinisch significante nefropathie, neuropathie of proliferatieve retinopathie.

Standaard klinische parameters zullen bij alle patiënten worden beoordeeld. Metabole tests zullen worden uitgevoerd op de afdeling Endocrinologie en Metabole Ziekten van de Universiteit van Verona School, beginnend om 08:00 uur op twee afzonderlijke dagen in willekeurige volgorde en na een nachtelijke vastenperiode van 10-12 uur. Er zullen twee metabole tests worden uitgevoerd: een euglycemische insulineklem en een gestandaardiseerde gemengde maaltijdtest.

A. Euglycemische insulineklem. Er zal een standaard euglycemische insulineklem worden uitgevoerd om de insulinegevoeligheid te beoordelen, zoals eerder beschreven (1). Proefpersonen zullen worden geïnstrueerd om hun gebruikelijke nachtelijke snelle insuline-analoog basaalsnelheid te gebruiken, die gedurende ten minste vijf uur vóór het begin van de test ongewijzigd moet blijven. Een CGM-apparaat wordt twee dagen voor de test ingebracht en op vooraf vastgestelde uren van de dag gekalibreerd met capillaire bloedglucose (gemeten met een glucometer). De humane insulineconcentratie wordt verhoogd met een i.v. prime (0,8 U/m^2 BSA) en constant gehouden door een i.v. infusie (40 mU/min·m^2 lichaamsoppervlak). Plasmaglucose mag dalen totdat het het fysiologische bereik bereikt (d.w.z. < 5,6 mmol/L), waarna het gedurende ten minste 60 minuten op 5,0 mmol/L wordt geklemd door een intraveneuze infusie van 20% dextrose op de juiste manier te veranderen. Glucose wordt aan het bed gemeten door een YSI Glucose Analyzer. Bloedmonsters zullen met getimede tussenpozen worden verzameld om plasma-insuline (zowel snelle analoge als humane insuline), vrije vetzuren en glucagon te meten. Continue glucosemonitoring (interstitiële glucose) wordt uitgevoerd in de hele insulineklem.

B. Gemengde maaltijdtest. Deze test zal worden uitgevoerd om de pathofysiologie van glucoseregulatie te beoordelen tijdens een gestandaardiseerde fysiologische uitdaging. De proefpersonen zullen gedurende ten minste één week voorafgaand aan het onderzoek een maïs- en rietsuikervrij dieet volgen en zullen worden geïnstrueerd om de gebruikelijke nachtelijke snelle insuline-analoge basale snelheid te gebruiken, die gedurende ten minste vijf uur vóór het begin van de test ongewijzigd moet blijven . Tijdens de test zal een CGM-apparaat aanwezig zijn en naar behoren werken. Alle deelnemers krijgen een gestandaardiseerde gemengde maaltijd (292 Kcal, 38,9 g koolhydraten, 8,9 g vetten en 14 g eiwitten), in de vorm van maïspolenta plus gekruide Italiaanse parmezaanse kaas, en worden daarna 300 minuten gecontroleerd. Vlak voor inname van de maaltijd, een s.c. snelle insuline-analoge bolus wordt toegediend door de pomp, afhankelijk van de individuele insuline-koolhydraatverhouding en correctiedosis. De 13C/12C-verhouding van maze-zetmeel verschilt van andere koolhydraatbronnen en maakt de detectie van van polenta afgeleide glucose in de bloedsomloop mogelijk. Plasmaglucose-, vrije vetzuren-, aminozuur-, insuline-, glucagon- en incretinehormoonconcentraties worden bij aanvang en gedurende de gehele test beoordeeld. De 13C/12C-glucoseverhouding in het plasma tijdens de test wordt gecontroleerd door middel van massaspectrometrie van de isotoopverhouding. CGM-gegevens worden verzameld. Deze test bepaalt het tijdsverloop van plasmaglucose, 13C/12C-glucoseverhouding (vandaar maaltijd-afgeleide en endogene glucose), insuline, vrije vetzuren, aminozuren, glucagon en incretinehormonen tijdens een gemengde maaltijd.

In beide onderzoeken worden bloedmonsters in ijs gedaan en snel gecentrifugeerd bij 1500 g bij +4°C. Plasma/serum wordt verzameld en bewaard bij -80°C. Beide testen (insulineklem en gemengde maaltijd) vormen de biologische biobank van dit onderzoek.

De gecombineerde analyse van testgegevens van de insulineklem en de gemengde maaltijd zal het mogelijk maken om een ​​uitgebreid model van het glucose-insulinesysteem te bouwen tijdens een gemengde maaltijdtest bij elke proefpersoon, wat resulteert in een in silico virtuele patiënt, volgens een gevestigde methodologie ontwikkeld in ons laboratorium. De verzameling van virtuele patiënten met diabetes type 1 die een gemengde maaltijdtest ondergaan, zal de in silico biobank vormen die is afgeleid van deze studie. Virtuele patiënten zullen worden gebruikt om Metabolic Control Analysis (MCA) uit te voeren, d.w.z. om glucosecontrolecoëfficiënten (CC's) te berekenen, die de rol van elke component kwantificeren (bijv.: absorptiesnelheid van de snelle insuline-analoog, opname van koolhydraten door de darm, enz.) van het systeem bij het bepalen van de glucoseconcentratie op elk tijdstip tijdens de gemengde maaltijd bij patiënten met diabetes type 1, in nauwe parallelliteit met de analyse die eerder door ons is uitgevoerd bij patiënten met diabetes type 2 die een intraveneuze glucosetolerantietest ondergaan (2 ). Bovendien zullen de incretinehormoon-, glucagon- en substraatrespons op een gemengde maaltijd worden gekwantificeerd, wat de vermeende identificatie van verdere modifiers van het glucose-insulinesysteem mogelijk maakt (één voor allen: glucagon). Deze database zal behulpzaam zijn bij het ontwikkelen van een controle-algoritme dat een normale glucoseregulatie kan garanderen tijdens een gemengde maaltijd bij patiënten met type 1-diabetes met CGM die insulinepomptherapie krijgen.