1 型糖尿病における混合食試験: 人工膵臓の最適化 - パイロット研究

正常に近い血糖値を維持すると、1 型糖尿病患者における長期にわたる微小血管、場合によっては大血管の合併症の発症と進行が遅くなります。 人工膵臓または統合型 CLC [持続グルコース モニタリング (CGM) の測定値と以前のインスリン注入の影響を考慮して、投与されるインスリン投与量を継続的に計算する CLC アルゴリズム] は、リアルタイムでグルコースの変動を最小限に抑えることを目的としています。極端な血糖変動（低血糖および高血糖）を防ぎます。 センサーとポンプ技術の重要な発展にもかかわらず、人工膵臓システムは、生理学において正常に機能するグルコース - インスリン システムが遭遇するもの以外の解剖学的および機能的障壁に対処する必要があります。 たとえば、CGM デバイスは血液コンパートメントではなく間質のグルコース濃度を測定するため、血漿から間質液へのグルコースの拡散による時間の遅れが生じます。 さらに、インスリン (実際には、現在の速効インスリン類似体の 1 つ) は、血液中ではなく皮下脂肪組織に送達され、門脈循環ではなく全身循環に直接アクセスします。 これらの障害があるため、スマートで適切な CLC アルゴリズムの開発は依然として進行中のプロセスです。 この研究は、適切な制御アルゴリズムの開発と最適化を改善することを目的とした臨床生理学研究を実行することにより、これらの欠点を軽減することを目的としています。

ヴェローナ大学医学部の内分泌・代謝疾患部門に定期的に通い、常設ポンプによる持続皮下高速インスリン類似体注入（CSII）と皮下グルコースセンシングを使用している1型糖尿病の成人患者20人が登録される。

対象基準 (詳細は下記を参照) は、WHO が定義する 1 型糖尿病の診断が少なくとも 12 か月間継続しているか、C ペプチド陰性が確認されている場合です。 除外基準は、再発性の重度の低血糖の無自覚、または臨床的に重大な腎症、神経障害、または増殖性網膜症である。

標準的な臨床パラメーターがすべての患者で評価されます。 代謝検査は、ヴェローナ大学の内分泌・代謝疾患部門で、2日に分けて午前8時からランダムな順序で、10～12時間の一晩絶食後に実施されます。 正常血糖インスリンクランプと標準化された混合食事テストの 2 つの代謝検査が実行されます。

A. 正常血糖インスリンクランプ。 前述したように (1)、インスリン感受性を評価するために、標準的な正常血糖インスリン クランプが実行されます。 被験者には、通常の夜間速効インスリンアナログ基礎速度を使用し、試験開始前の少なくとも 5 時間は変更しないように指示されます。 CGM デバイスは検査の 2 日前に挿入され、事前に設定された時間に毛細管血糖 (グルコメーターで測定) で校正されます。 ヒトのインスリン濃度は静脈内投与により上昇します。 プライム（0.8 U/m^2 BSA）し、静注により一定に維持しました。 点滴（40 mU/min・m^2 BSA）。 血漿グルコースは、生理学的範囲に達するまで低下します。 < 5.6 mmol/L)、その後、20% ブドウ糖の静脈内注入を適切に変更することにより、少なくとも 60 分間 5.0 mmol/L に固定されます。 血糖値はYSIグルコースアナライザーによりベッドサイドで測定されます。 血液サンプルは、血漿インスリン（速効アナログとヒトインスリンの両方）、遊離脂肪酸、およびグルカゴンを測定するために一定の間隔で収集されます。 継続的なグルコース (間質グルコース) モニタリングは、インスリン クランプ全体にわたって実行されます。

B. 混合食テスト。 この検査は、標準化された生理学的チャレンジ中の血糖コントロールの病態生理学を評価するために実行されます。 被験者は研究前に少なくとも1週間、インド産トウモロコシおよびサトウキビ糖を含まない食事を摂取し、通常の夜間速効インスリンアナログ基礎レートを使用し、試験開始前の少なくとも5時間は変更しないように指示されます。 。 CGM デバイスは所定の位置に設置され、テスト中は適切に動作します。 すべての参加者は、トウモロコシポレンタと味付けしたイタリア産パルメザンチーズの形で標準化された混合食事（292 Kcal、炭水化物 38.9 g、脂肪 8.9 g、タンパク質 14 g）を摂取し、その後 300 分間モニタリングされます。 食事摂取の直前に、皮下注射を行ってください。 即時インスリンアナログボーラスは、個々のインスリン対炭水化物の比率および補正用量に応じてポンプによって投与されます。 メイズデンプンの 13C/12C 比は他の炭水化物源とは異なり、循環中のポレンタ由来のグルコースの検出を可能にします。 血漿グルコース、遊離脂肪酸、アミノ酸、インスリン、グルカゴン、およびインクレチンホルモン濃度は、ベースライン時および試験全体中に評価されます。 試験中の血漿 13C/12C グルコース比は、同位体比質量分析法によって監視されます。 CGMデータが収集されます。 この検査では、混合食中の血漿グルコース、13C/12Cグルコース比（したがって食事由来および内因性グルコース）、インスリン、遊離脂肪酸、アミノ酸、グルカゴン、およびインクレチンホルモンの時間経過を測定します。

どちらの研究でも、血液サンプルは氷の中に入れられ、+4°C で 1500 g で素早く回転されます。 血漿/血清は収集され、-80°C で保存されます。 両方の試験（インスリンクランプと混合食事）がこの研究の生物学的バイオバンクを形成します。

インスリンクランプと混合食事試験データを組み合わせた分析により、各被験者の混合食事試験中にグルコースインスリンシステムの包括的なモデルを構築することができ、それにより、当社で開発された十分に確立された方法論に従って、インシリコ仮想患者が得られます。ラボ。 混合食事テストを受けている 1 型糖尿病の仮想患者のコレクションは、この研究から派生したインシリコ バイオバンクを形成します。 仮想患者は、代謝制御分析 (MCA) を実行するために使用されます。つまり、各コンポーネントが果たす役割 (例: 速効型インスリンアナログの吸収速度、腸を通した炭水化物の吸収、 1 型糖尿病患者の混合食事中の各時点でのグルコース濃度を測定するシステムのシステムの分析は、静脈内ブドウ糖負荷試験を受けている 2 型糖尿病患者に対して当社が以前に実施した分析とほぼ並行して行われました (2)。 ）。 さらに、混合食事に対するインクレチン ホルモン、グルカゴン、および基質の反応が定量化され、グルコース - インスリン系のさらなる修飾因子 (すべてに 1 つ: グルカゴン) の推定同定が可能になります。 このデータベースは、インスリンポンプ療法で CGM を行っている 1 型糖尿病患者の混合食事中の正常なグルコース制御を保証できる制御アルゴリズムを考案するのに役立ちます。