1 型糖尿病的混合膳食试验：人工胰腺试验研究的优化

维持接近正常的血糖水平可以减缓 1 型糖尿病患者长期微血管和可能的大血管并发症的发生和进展。 人工胰腺或集成 CLC [一种考虑连续葡萄糖监测 (CGM) 读数和先前胰岛素输注的影响以连续计算要施用的胰岛素剂量的 CLC 算法] 旨在实时最小化葡萄糖变异性和防止极端葡萄糖偏移（低血糖和高血糖）。 尽管传感器和泵技术取得了重大进展，但人工胰腺系统必须应对解剖学和功能障碍，而不是生理学中正常运作的葡萄糖-胰岛素系统所遇到的障碍。 例如，CGM 设备测量间质中的葡萄糖浓度，而不是血液隔室中的葡萄糖浓度，由于葡萄糖从血浆扩散到间质液而引入时间滞后。 此外，胰岛素（实际上是目前的快速胰岛素类似物之一）被输送到皮下脂肪组织，而不是血液中，并直接进入全身循环，而不是门脉循环。 由于这些障碍，开发智能且合适的 CLC 算法仍然是一个持续的过程。 本研究旨在通过开展旨在改进合适控制算法的开发和优化的临床生理学研究来缓解这些缺点。

将招募 20 名 1 型糖尿病成年患者，他们定期参加维罗纳大学医学院内分泌学和代谢疾病科，通过永久性泵使用连续皮下快速胰岛素类似物输注 (CSII) 和皮下葡萄糖传感。

纳入标准（详见下文）是 WHO 定义的 1 型糖尿病诊断至少 12 个月或经证实的 C 肽阴性。 排除标准是复发性严重低血糖未察觉或有临床意义的肾病、神经病或增殖性视网膜病。

将评估所有患者的标准临床参数。 代谢测试将在维罗纳大学学院内分泌学和代谢疾病系进行，从上午 08:00 开始，随机顺序分两天，并在禁食 10-12 小时后进行。 将进行两项代谢测试：正常血糖胰岛素钳夹和标准化混合膳食测试。

A. 正常血糖胰岛素钳夹。 如前所述 (1)，将进行标准血糖正常的胰岛素钳夹以评估胰岛素敏感性。 将指示受试者使用他们通常的夜间快速胰岛素类似物基础率，在测试开始前至少五个小时保持不变。 将在测试前两天插入 CGM 设备，并在一天中预先设定的时间用毛细血管血糖（通过血糖仪测量）进行校准。 静脉注射会提高人胰岛素浓度。 prime (0.8 U/m^2 BSA) 并通过 i.v. 保持恒定。 输液（40 mU/min·m^2 BSA）。 允许血浆葡萄糖下降直至达到生理范围（即 < 5.6 mmol/L)，之后通过适当改变20%葡萄糖静脉滴注将其钳制在5.0 mmol/L至少60分钟。 葡萄糖将在床边由 YSI 葡萄糖分析仪测量。 将以定时间隔收集血样以测量血浆胰岛素（快速类似物和人胰岛素）、游离脂肪酸和胰高血糖素。 将在整个胰岛素钳夹期间进行连续葡萄糖（间质葡萄糖）监测。

B.混餐试验。 将进行该测试以评估标准化生理挑战期间葡萄糖控制的病理生理学。 受试者将在研究前至少一周接受无印度玉米和无蔗糖的饮食，并将被指示使用通常的夜间快速胰岛素类似物基础率，在测试开始前至少五个小时保持不变. CGM 设备将在整个测试过程中就位并正常工作。 所有参与者都将以玉米粥加调味意大利帕尔马干酪的形式摄入标准化混合餐（292 Kcal、38.9 克碳水化合物、8.9 克脂肪和 14 克蛋白质），然后将被监测 300 分钟。 就在进食之前，s.c. 根据个人胰岛素与碳水化合物的比例和校正剂量，快速胰岛素类似物推注将由泵进行。 迷宫淀粉的 13C/12C 比例不同于其他碳水化合物来源，可以检测循环中玉米粥衍生的葡萄糖。 将在基线和整个测试期间评估血浆葡萄糖、游离脂肪酸、氨基酸、胰岛素、胰高血糖素和肠促胰岛素激素浓度。 整个测试过程中的血浆 13C/12C 葡萄糖比率将通过同位素比率质谱法进行监测。 将收集 CGM 数据。 该测试将确定混合餐期间血浆葡萄糖、13C/12C 葡萄糖比率（因此，餐源葡萄糖和内源性葡萄糖）、胰岛素、游离脂肪酸、氨基酸、胰高血糖素和肠促胰岛素激素的时间进程。

在这两项研究中，血液样本将被放入冰中并在 +4°C 下以 1500 g 快速旋转。 将收集血浆/血清并储存在 -80°C。 两项测试（胰岛素钳夹和混合餐）将构成本研究的生物样本库。

胰岛素夹钳和混合膳食测试数据的组合分析将允许在每个受试者的混合膳食测试期间建立葡萄糖胰岛素系统的综合模型，从而根据我们开发的完善的方法生成计算机虚拟患者实验室。 接受混合膳食测试的 1 型糖尿病虚拟患者的集合将形成源自本研究的计算机生物库。 虚拟患者将用于进行代谢控制分析 (MCA)，即计算葡萄糖控制系数 (CC)，量化每个成分所起的作用（例如：快速胰岛素类似物的吸收率、碳水化合物通过肠道的吸收、等）确定 1 型糖尿病患者混合餐期间每个时间点的葡萄糖浓度的系统，与我们之前对接受静脉葡萄糖耐量试验的 2 型糖尿病患者进行的分析非常相似（2 ). 此外，肠促胰岛素激素、胰高血糖素和底物对混合餐的反应将被量化，从而可以推定鉴定葡萄糖-胰岛素系统的进一步调节剂（一劳永逸：胰高血糖素）。 该数据库将有助于设计一种控制算法，该算法能够保证在接受胰岛素泵治疗的 CGM 的 1 型糖尿病患者的混合餐期间正常的葡萄糖调节。