제1형 당뇨병에 대한 혼합식 검사: 인공 췌장의 최적화-파일럿 연구

정상에 가까운 혈당 수준의 유지는 제1형 당뇨병 환자에서 장기적인 미세혈관 합병증 및 아마도 대혈관 합병증의 발병 및 진행을 늦춥니다. 인공 췌장 또는 통합 CLC[지속적인 포도당 모니터링(CGM) 판독값과 투여할 인슐린 투여량을 지속적으로 계산하기 위해 이전 인슐린 주입의 영향을 고려하는 CLC 알고리즘]은 실시간으로 포도당 변동성을 최소화하는 것을 목표로 합니다. 극심한 포도당 편위(저혈당증 및 고혈당증)를 예방합니다. 센서 및 펌프 기술의 중요한 발전에도 불구하고 인공 췌장 시스템은 생리학에서 정상적으로 기능하는 포도당-인슐린 시스템이 직면하는 것 이외의 해부학적 및 기능적 장벽에 대처해야 합니다. 예를 들어, CGM 장치는 혈액 구획이 아닌 간질에서 포도당 농도를 측정하여 혈장에서 간질액으로의 포도당 확산으로 인한 시간 지연을 도입합니다. 또한, 인슐린(실제로 현재의 빠른 인슐린 유사체 중 하나)은 혈액이 아닌 피하 지방 조직으로 전달되며 문맥 순환이 아닌 전신에 직접 접근합니다. 이러한 장애로 인해 스마트하고 적합한 CLC 알고리즘을 개발하는 것은 여전히 ​​진행 중인 프로세스입니다. 본 연구는 적절한 제어 알고리즘의 개발 및 최적화 개선을 목표로 임상 생리학 연구를 수행하여 이러한 단점을 완화하는 것을 목표로 합니다.

베로나 의과 대학의 내분비 및 대사 질환 부서에 정기적으로 참석하는 1형 당뇨병 성인 환자 20명이 영구적인 펌프를 통한 지속적인 피하 빠른 인슐린 아날로그 주입(CSII)과 피하 포도당 감지를 사용하여 등록됩니다.

포함 기준(자세한 내용은 아래 참조)은 최소 12개월 동안 WHO에서 정의한 제1형 당뇨병 진단 또는 확인된 C-펩티드 음성입니다. 제외 기준은 재발성 중증 저혈당 무감지 또는 임상적으로 유의한 신장병증, 신경병증 또는 증식성 망막병증입니다.

표준 임상 매개변수는 모든 환자에서 평가됩니다. 대사 테스트는 베로나 대학교 내분비학 및 대사 질환 부서에서 무작위 순서로 2일 오전 08시에 시작하여 10-12시간 밤새 금식한 후 실시됩니다. 정상혈당 인슐린 클램프와 표준화된 혼합 식사 테스트의 두 가지 대사 테스트가 수행됩니다.

A. 정상혈당 인슐린 클램프. 이전에 기술된 바와 같이(1) 인슐린 감수성을 평가하기 위해 표준 정상혈당 인슐린 클램프가 수행될 것입니다. 시험 시작 전 최소 5시간 동안 변경하지 않고 그대로 두도록 피험자에게 일반적인 야간 빠른 인슐린 유사체 기저율을 사용하도록 지시합니다. CGM 장치는 시험 2일 전에 삽입되고 하루 중 사전 설정된 시간에 모세혈당(혈당계로 측정)으로 보정됩니다. 인간 인슐린 농도는 i.v. 프라임(0.8 U/m^2 BSA) 및 i.v. 주입(40mU/min·m^2 BSA). 혈장 포도당은 생리학적 범위(즉, < 5.6mmol/L), 그 후 20% dextrose의 정맥 주입을 적절하게 변경하여 최소 60분 동안 5.0mmol/L로 고정합니다. 포도당은 YSI 포도당 분석기로 침대 옆에서 측정됩니다. 혈액 샘플은 혈장 인슐린(빠른 유사체 및 인간 인슐린 모두), 유리 지방산 및 글루카곤을 측정하기 위해 시간 간격으로 수집됩니다. 지속적인 포도당(간질 포도당) 모니터링은 인슐린 클램프 전체에서 수행됩니다.

B. 혼합식 시험. 이 검사는 표준화된 생리학적 시험 동안 포도당 조절의 병태생리학을 평가하기 위해 수행됩니다. 피험자는 연구 전 최소 1주 동안 인도 옥수수 및 사탕수수 무첨가 식단을 유지하고 일반적인 야행성 빠른 인슐린 아날로그 기저율을 사용하도록 지시받으며 테스트 시작 전 최소 5시간 동안 변경하지 않도록 합니다. . CGM 장치가 제자리에 있고 테스트 내내 제대로 작동합니다. 모든 참가자는 표준화된 혼합 식사(292Kcal, 38.9g 탄수화물, 8.9g 지방 및 14g 단백질)를 옥수수 폴렌타와 노련한 이탈리아 파마산 치즈의 형태로 섭취하고 그 후 300분 동안 모니터링합니다. 식사 섭취 직전에 s.c. 빠른 인슐린 아날로그 볼루스는 개별 인슐린 대 탄수화물 비율 및 교정 용량에 따라 펌프에 의해 투여됩니다. 메이즈 전분의 13C/12C 비율은 다른 탄수화물 공급원과 다르며 순환에서 폴렌타 유래 포도당을 감지할 수 있습니다. 혈장 포도당, 유리 지방산, 아미노산, 인슐린, 글루카곤 및 인크레틴 호르몬 농도는 기준선에서 그리고 전체 시험 동안 평가될 것입니다. 테스트 전반에 걸쳐 혈장 13C/12C 포도당 비율은 동위원소 비율 질량 분석법으로 모니터링됩니다. CGM 데이터가 수집됩니다. 이 테스트는 혼합 식사 동안 혈장 포도당, 13C/12C 포도당 비율(따라서 식사 유래 및 내인성 포도당), 인슐린, 유리 지방산, 아미노산, 글루카곤 및 인크레틴 호르몬의 시간 경과를 결정합니다.

두 연구에서 혈액 샘플을 얼음에 넣고 +4°C에서 1500g으로 빠르게 회전시킵니다. 혈장/혈청을 수집하여 -80°C에서 보관합니다. 두 테스트(인슐린 클램프 및 혼합 식사)는 이 연구의 생물학적 바이오뱅크를 형성합니다.

인슐린 클램프와 혼합 식사 테스트 데이터의 결합 분석을 통해 각 대상의 혼합 식사 테스트 동안 포도당 인슐린 시스템의 포괄적인 모델을 구축할 수 있으므로 당사에서 개발한 잘 확립된 방법론에 따라 in silico 가상 환자가 됩니다. 실혐실. 혼합 식사 검사를 받는 제1형 당뇨병 가상 환자의 수집은 이 연구에서 파생된 in silico 바이오뱅크를 형성할 것입니다. 가상 환자는 대사 제어 분석(MCA)을 수행하는 데 사용됩니다. 등) 제1형 당뇨병 환자의 혼합 식사 중 각 시점에서 포도당 농도를 결정하는 시스템의, 이전에 정맥 내 포도당 내성 검사를 받는 제2형 당뇨병 환자에 대해 우리가 수행한 분석과 매우 유사하게(2 ). 또한 혼합 식사에 대한 인크레틴 호르몬, 글루카곤 및 기질 반응을 정량화하여 포도당-인슐린 시스템의 추가 변형 인자(모두 하나: 글루카곤)를 추정적으로 식별할 수 있습니다. 이 데이터베이스는 인슐린 펌프 요법에서 CGM이 있는 제1형 당뇨병 환자의 혼합 식사 동안 정상적인 포도당 조절을 보장할 수 있는 제어 알고리즘을 고안하는 데 중요한 역할을 할 것입니다.