Prueba de comidas mixtas en diabetes tipo 1: optimización del páncreas artificial: estudio piloto

El mantenimiento de niveles de glucosa en sangre cercanos a lo normal ralentiza el inicio y la progresión de complicaciones microvasculares y posiblemente macrovasculares a largo plazo en pacientes con diabetes tipo 1. El páncreas artificial o CLC integrado [un algoritmo CLC que tiene en cuenta las lecturas de monitorización continua de glucosa (MCG) y los efectos de las infusiones de insulina anteriores para calcular continuamente la cantidad de dosis de insulina que se administrará] tiene como objetivo minimizar, en tiempo real, la variabilidad de la glucosa y prevenir excursiones extremas de glucosa (hipoglucemia e hiperglucemia). A pesar de los importantes avances en la tecnología de sensores y bombas, el sistema de páncreas artificial debe hacer frente a barreras anatómicas y funcionales distintas de las que encuentra el sistema de glucosa-insulina que funciona normalmente en fisiología. Por ejemplo, los dispositivos CGM miden la concentración de glucosa en el intersticio, no en el compartimento sanguíneo, lo que introduce un retraso debido a la difusión de la glucosa desde el plasma hasta el líquido intersticial. Además, la insulina (en realidad, uno de los actuales análogos de insulina rápida) se administra en el tejido adiposo subcutáneo, no en la sangre, y accede directamente a la circulación sistémica, no a la portal. Debido a estos obstáculos, el desarrollo de un algoritmo CLC inteligente y adecuado sigue siendo un proceso continuo. Esta investigación tiene como objetivo paliar estas deficiencias mediante la realización de un estudio de fisiología clínica con el objetivo de mejorar el desarrollo y la optimización de un algoritmo de control adecuado.

Se inscribirán veinte pacientes adultos con diabetes tipo 1, que asisten regularmente a la División de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Verona, que utilizan una infusión subcutánea continua de análogos de insulina rápida (CSII) a través de una bomba permanente y en la detección de glucosa subcutánea.

Los criterios de inclusión (consulte a continuación para obtener más detalles) son el diagnóstico de diabetes tipo 1 según lo definido por la OMS durante al menos 12 meses o péptido C negativo confirmado. Los criterios de exclusión son hipoglucemia severa recurrente o nefropatía, neuropatía o retinopatía proliferativa clínicamente significativas.

Los parámetros clínicos estándar se evaluarán en todos los pacientes. Las pruebas metabólicas se realizarán en la División de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas de la Escuela de la Universidad de Verona, a partir de las 08:00 a. m. en dos días separados en orden aleatorio y después de un ayuno nocturno de 10 a 12 horas. Se realizarán dos pruebas metabólicas: una pinza de insulina euglucémica y una prueba de comida mixta estandarizada.

A. Pinza de insulina euglucémica. Se realizará un pinzamiento de insulina euglucémico estándar para evaluar la sensibilidad a la insulina, como se describió anteriormente (1). Se indicará a los sujetos que utilicen su tasa basal nocturna habitual de análogos de insulina rápida, que se mantendrá sin cambios durante al menos cinco horas antes del comienzo de la prueba. Se insertará un dispositivo CGM dos días antes de la prueba y se calibrará con glucosa en sangre capilar (medida por glucómetro) a horas preestablecidas del día. La concentración de insulina humana se elevará con una inyección i.v. prime (0,8 U/m^2 BSA) y se mantiene constante mediante un i.v. infusión (40 mU/min·m^2 BSA). Se permitirá que la glucosa en plasma caiga hasta que alcance el rango fisiológico (es decir, < 5,6 mmol/L), después de lo cual se sujetará a 5,0 mmol/L durante al menos 60 min mediante el cambio adecuado de una infusión intravenosa de dextrosa al 20 %. La glucosa se medirá junto a la cama con un analizador de glucosa YSI. Se recolectarán muestras de sangre a intervalos de tiempo para medir la insulina plasmática (tanto la insulina análoga rápida como la humana), los ácidos grasos libres y el glucagón. Se realizará un control continuo de la glucosa (glucosa intersticial) durante todo el pinzamiento de insulina.

B. Prueba de comida mixta. Esta prueba se realizará para evaluar la fisiopatología del control de la glucosa durante un desafío fisiológico estandarizado. Los sujetos seguirán una dieta libre de maíz indio y azúcar de caña durante al menos una semana antes del estudio y se les indicará que utilicen la tasa basal nocturna habitual de análogos de insulina rápida, que se mantendrá sin cambios durante al menos cinco horas antes del comienzo de la prueba. . Un dispositivo CGM estará colocado y funcionando correctamente durante toda la prueba. Todos los participantes ingerirán una comida mixta estandarizada (292 Kcal, 38,9 g de carbohidratos, 8,9 g de grasas y 14 g de proteínas), en forma de polenta de maíz más queso parmesano italiano sazonado, y serán monitoreados durante los 300 minutos posteriores. Justo antes de la ingestión de la comida, una inyección s.c. La bomba administrará un bolo rápido de análogos de insulina, de acuerdo con la relación insulina/carbohidratos individual y la dosis de corrección. La relación 13C/12C del almidón maze es diferente de otras fuentes de carbohidratos y permite la detección de glucosa derivada de la polenta en la circulación. Las concentraciones plasmáticas de glucosa, ácidos grasos libres, aminoácidos, insulina, glucagón y hormona incretina se evaluarán al inicio y durante toda la prueba. La proporción de glucosa 13C/12C en plasma a lo largo de la prueba se controlará mediante espectrometría de masas de proporción de isótopos. Se recopilarán datos de CGM. Esta prueba determinará la evolución temporal de la glucosa plasmática, la proporción de glucosa 13C/12C (por lo tanto, glucosa endógena y derivada de la comida), insulina, ácidos grasos libres, aminoácidos, glucagón y hormonas incretinas durante una comida mixta.

En ambos estudios, las muestras de sangre se colocarán en hielo y se centrifugarán rápidamente a 1500 g a +4 °C. El plasma/suero se recogerá y almacenará a -80 °C. Ambas pruebas (pinza de insulina y comida mixta) formarán el biobanco biológico de este estudio.

El análisis combinado de los datos de la prueba de pinzamiento de insulina y de comida mixta permitirá construir un modelo integral del sistema de glucosa e insulina durante una prueba de comida mixta en cada sujeto, lo que dará como resultado un paciente virtual in silico, de acuerdo con una metodología bien establecida desarrollada en nuestro laboratorio. laboratorio. La colección de pacientes virtuales con diabetes tipo 1 que se someten a una prueba de comida mixta formará el biobanco in silico derivado de este estudio. Los pacientes virtuales se utilizarán para realizar análisis de control metabólico (MCA), es decir, para calcular los coeficientes de control de glucosa (CC), que cuantifican el papel que desempeña cada componente (p. etc.) del sistema en la determinación de la concentración de glucosa en cada momento durante la comida mixta en pacientes con diabetes tipo 1, en estrecho paralelismo con el análisis realizado previamente por nosotros en pacientes con diabetes tipo 2 sometidos a una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (2 ). Además, se cuantificará la respuesta de la hormona incretina, el glucagón y el sustrato a una comida mixta, lo que permitirá la identificación putativa de otros modificadores del sistema glucosa-insulina (uno para todos: glucagón). Esta base de datos será fundamental para diseñar un algoritmo de control capaz de garantizar una regulación normal de la glucosa durante una comida mixta en pacientes con diabetes tipo 1 con CGM en terapia con bomba de insulina.