Effekt av fermenterbart karbohydrat på glukosehomeostase (FermCarb)

TITTEL Effekten av fermenterbare karbohydrater på vektkontroll og glykemisk kontroll hos mennesker med høy risiko for å utvikle DMT2

FORMÅL Å vurdere effekten av fermenterbare karbohydrater hos personer med pre-diabetes på:

1. Appetittregulering
2. Glukosehomeostase og B-cellefunksjon
3. Vekttap og endringer i kroppssammensetning
4. Vekttap vedlikehold
5. Markører for oksidativt stress

DESIGN Etterforskerne planlegger å gjennomføre 3 undersøkelser. Undersøkelse 1 og 2 er randomiserte krysskontrollforsøk med 14 dagers tilskudd med 30 g inulin (fermenterbart karbohydrat) eller en cellulose (ikke-fermenterbart karbohydrat) kontroll for først å beskrive fysiologien og mekanismene bak appetittregulering og glukosehomeostase. Undersøkelse 3 er en randomisert kontroll parallell studie av vekttap etterfulgt av vektvedlikehold for å vurdere effekten av fermenterbare karbohydrater for å redusere risikoen for T2DM.

BEFOLKNING Overvektige og overvektige menn eller kvinner med pre-diabetes.

BEHANDLING Deltakere i behandlingsarmen i alle 3 undersøkelsene vil innta inulin 3 ganger per dag (total daglig dose: 30g). Deltakere i placeboarmen i alle 3 undersøkelsene vil ta cellulose 3 ganger daglig (total daglig dose: 30g).

VARIGHET Undersøkelse 1 vil vare i 16 uker. Etterforskning 2 vil vare i 18 uker. Etterforskning 3 vil vare i 18 uker.

BAKGRUNN

Type 2-diabetes (DMT2) er et stort helseproblem i Storbritannia, som det er over hele verden. Den økte forekomsten av DMT2 i Storbritannia er nært knyttet til den økte forekomsten av fedme, med risikoen for diabetes anslått å øke med 4,5-9 prosent for hver kilo vektøkning (1). Pre-diabetes er også assosiert med en økning i kroppsvekt, og er et kritisk skritt i utviklingen av T2DM.

Å ha pre-diabetes øker også risikoen for hjerte- og karsykdommer. Det antas at dette skyldes hyperglykemi og glykemisk variasjon sett i pre-diabetisk tilstand. Både hyperglykemi og glykemisk variasjon er assosiert med oksidativt stress. Oksidativt stress er postulert å forårsake endotelskade som kan føre til hjerte- og karsykdommer. Reduksjoner i hyperglykemi og glykemisk variasjon kan føre til en reduksjon i oksidativt stress.

En rekke tarmhormoner – frigjort fysiologisk som respons på mat – har vist seg å kraftig hemme menneskelig appetitt og hemme matinntak og glukosehomeostase (2). To av disse tarmhormonene, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og peptid YY (PYY) frigjøres fra den nevroendokrine L-cellen i tykktarmen, og har påviselig appetittdempende effekt hos dyr og mennesker (3-6). GLP-1 forbedrer også glykemisk kontroll ved å stimulere B-celler i bukspyttkjertelen til å skille ut insulin på en glukoseavhengig måte, hemmer glukagonfrigjøring og reduserer hepatisk glukoseproduksjon (7-9). Langtidsbehandling med GLP-1-agonister har vist seg å forårsake betydelig vekttap hos mennesker (10).

Arbeid av oss selv og andre med gnagere har vist at fermenterbare karbohydrater i kosten (FCHOs) kan øke sirkulerende PYY- og GLP-1-nivåer betydelig samtidig som de undertrykker appetittsentrene i hypothalamus (11-12). Dette resulterer i lavere kroppsfett og magefett uten generell effekt på vekten; men siden magefett er en viktig kardiovaskulær risikofaktor ved diabetes, er denne effekten sannsynligvis gunstig for helsen (13-14). Hos mennesker er det en rekke korttidsstudier som rapporterer en økning i metthetsfølelse etter inntak av FCHO (15-16) og en årelang studie av barn som inntok FCHO-inulinet viste betydelig vekttap sammenlignet med kontrollene (17). FCHO har også vist seg å øke insulinfølsomheten, redusere post-prandiale blodsukkernivåer og øke lipidoksidasjon hos overvektige personer med og uten diabetes (18,19), effekter som kan være mediert av FCHO-indusert GLP-1-økning (GLP- 1 ble ikke målt i disse studiene). Selv kortvarig inntak av FCHO hos friske personer har en lignende effekt på glykemisk kontroll (20).

STUDERE DESIGN

Inulin vil bli brukt som FCHO-tilskudd i alle 3 undersøkelsene. Inulin har ingen kjent effekt på tynntarmen, og er fullstendig fermentert i tykktarmen. Inulin er derfor ideelt egnet for undersøkelse av tykktarmsgjæring på menneskelig appetitt, glykemisk kontroll og vektvedlikehold. Test

SCREENING PROSEDYRE

1. Telefonscreening vil identifisere medlemmene av denne kohorten som oppfyller de innledende screeningskriteriene for:

   Voksne over 18 år, deltakere uten større stoffskiftesykdom - inkludert diabetes, ingen kjente/diagnostiserte gastrointestinale problemer som inflammatorisk tarmsykdom, irritabel tarm syndrom etc og ingen narkotika- eller alkoholmisbruk de siste 2 årene.

2. På Sir John McMichael Centre vil deltakerne gjennomgå følgende:

En oral glukosetoleransetest.

En blodprøve på 30 ml vil bli tatt for full blodtelling, leverfunksjonsprøver, elektrolytter, skjoldbruskfunksjonstester, HbA1c og glukose.

Kroppsvekt og høyde vil bli registrert.

DETALJERT PROTOKOL

APPETITT STUDIESØSJONER

Besøk 1, 2, 3 og 4 i undersøkelse 1.

Deltakerne kommer fastende over natten (10 timers faste). Etter forklaring av prosedyrene og bekreftelse på at deltakeren gjerne fortsetter, registreres kroppsvekt.

En kanyle settes inn i en underarmsvene som letter blodprøvetaking gjennom dagen. To baseline blodprøver tas ut. Visuelle analoge skalaer (VAS) fullføres hver gang en blodprøve tas. Prøveskjemaet er presentert nedenfor. Totalt 80 ml blod vil bli tatt under undersøkelse 1 dag med appetittstudie, og totalt 115 ml tas ut under hvert appetittstudiebesøk i undersøkelse 3. Visuelle analoge skalaer for å vurdere appetitt vil bli fullført hver gang en blodprøve tas. Spørsmålene til Visual Analogue Scale inkluderer: "Hvor full føler du deg akkurat nå?" og "Hvor sulten føler du deg akkurat nå?" og "Hvor mye kan du spise akkurat nå?". De vil svare ved å lage et vertikalt merke på en ti centimeters linje forankret med begrepene "ikke i det hele tatt" og "ekstremt". Tilsvarende vil bivirkninger som kvalme, sykdom, flatulens, oppblåsthet, diaré og generelt velvære bli vurdert.

Ved tid 0 serveres frokost og deltakerne får 20 minutter på seg til å innta måltidet. Lunsj serveres 240 minutter, og måltidsprøven serveres 440 minutter etter siste blodprøve er tatt.

I løpet av studieøkten vil deltakerne bli bedt om å minimere fysisk aktivitet. Vann er tillatt fritt, selv om deltakerne vil bli bedt om å ikke drikke mindre enn 10 minutter før en blodprøve og VAS fullføring. Etter 440 minutter serveres et forhåndsveid måltid. Måltidet serveres i overkant og deltakerne blir bedt om å spise til de er komfortabelt mette. En kanne med vann serveres til måltidet og vanninntaket vil også bli registrert.

I undersøkelse 3 vil studieøktene være kortere, bestående av frokost og måltidsprøve til lunsj.

EN TIL EN KOSTVEILEDNING

I undersøkelse 3 vil alle deltakerne få kostholdsveiledning i uke 1, 2, 4 og 7. Instruksjonene som gis til deltakerne vil bli individualisert basert på gjeldende vekt- og energibehov, i samsvar med den vanlige behandlingspakken som vil bli tilbudt i en diettistklinikk. Deltakerne vil bli bedt om å sikte på 5 % vekttap over 9 uker.

SUPPLEMENT UNDER FRILEVENDE FORHOLD

Tilskuddet leveres i poser (som inneholder 10 g porsjoner). I løpet av innkjøringsperioden vil det daglige inntaket gradvis økes til 30g per dag over 4 uker. I løpet av denne innkjøringsperioden vil etterforskerne kontakte deltakerne via e-post eller telefon to ganger for å sikre at fibertilskuddet ikke har noen uheldige bivirkninger og sørge for at instruksjonene følges og besvare eventuelle spørsmål deltakerne måtte ha. Forsøkspersonene tar deretter 30 g om dagen til slutten av studien (ved 6 uker for undersøkelse 1 eller 18 uker i undersøkelse 3).

VASKEPERIODE

I undersøkelse 1 og 2 vil det være en utvaskingsperiode på 4 uker før forsøkspersonen krysser det alternative tilskuddet.

KOSTREKORD, APPETITT OG BIVIRKNINGER

En 3-dagers kostholdsjournal skal fylles ut for de 3 dagene før besøk 1, 2 og 3 under undersøkelse 1, og besøk 1, 6 og 7 under undersøkelse 3. De samme dagene vil appetittfølelse og bivirkninger bli vurdert ved hjelp av visuelle analoge skalaer. Spørsmålene til Visual Analogue Scale inkluderer: "Hvor mett følte du deg etter å ha spist måltider i dag?" og "Hvor sulten følte du deg mellom måltidene i dag?". De vil svare ved å lage et vertikalt merke på en ti centimeters linje forankret med begrepene "ikke i det hele tatt" og "ekstremt". Tilsvarende vil bivirkninger som kvalme, sykdom, flatulens, oppblåsthet, diaré og generelt velvære bli vurdert.

METODER FOR VURDERING AV INSULIN- OG GLUKOSEHOMOSTASE MÅLTOLERANSETEST Deltakeren vil delta på den kliniske undersøkelsesenheten en 12 timers faste. En kanyle vil bli plassert i deres underarm. Det vil bli tatt tre fastende blodprøver (-30, -15 og 0). Et standard testmåltid av en Kellogg's frokostbar og en Ensure Plus vil bli gitt. Blod vil bli tatt etter 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 og 240 minutter. Dette vil bli brukt til å beregne Glukoseprofil, basal insulinrespons, dynamisk fase insulin, statisk fase insulinfølsomhet, DI=Dynamisk fase insulin X Statisk fase insulin, GIP og GLP-1 respons.

Gratis levende glukoseovervåking: Medtronic iPro kontinuerlig glukosemonitor vil bli brukt til å vurdere 5-dagers kontinuerlig glukoseovervåking. 5-dagers kontinuerlig glukoseovervåking for å vurdere "frilevende" glukosehomeostase. Disse interstitielle væskeglukosedataene vil bli analysert for mål for gjennomsnittlig glukose og glykemisk variabilitet, inkludert gjennomsnittlig amplitude glykemiske ekskursjoner (MAGE), Continuous Overlapping Net Glycemic Action (CONGA) og risikoindekser som lav blodsukkerindeks (LBGI), høy blodsukkerindeks ( HBGI) og gjennomsnittlig daglig risikoratio (ADRR). For deltakeren vil dette bety å ha en liten plastkanyle plass i underhuden i magen. Deltakerne vil også bli pålagt å ta 3 fingerstikk-glukosemålinger på 4 påfølgende dager mens de har på seg CGM.

HELE KROPPS-MR-SKANNING I undersøkelse 3 vil anatomisk MR-skanning av hele kroppen bli utført for å bestemme totale og regionale fettvolumer, og magnetisk resonansspektroskopi (MRS) utført for å måle lipidinnhold i de indre organene, som lever (IHCL) og muskler ( IMCL), som soleus og tibialis.

Deltakerne vil delta på Robert Steiner MR-enheten ved Hammersmith Hospital etter en 10 timers faste over natten. Studiebesøket vil vare 1 time. Deltakerne bes om å avstå fra hard trening og å drikke alkohol dagen før hvert besøk.

Først vil fagene fylle ut et metallsjekkskjema. De neste forsøkspersonene vil skifte til sykehusklær og bli bedt om å ligge på vognen i skanneren. Motiver ligger liggende eller tilbøyelig i skanneren og flyttes automatisk gjennom skanneren. Mens de er i skanneren vil deltakerne ha tilgang til en summer for å avgi alarm, og vil kunne høre og svare på instruksjoner fra skannekonsollen. Forsøkspersonene vil være i MR-skanneren i opptil 1 time. Skanning vil bli utført på enten Philips 3.0 Tesla eller Philips 1.5 Tesla MR-skannere i Robert Steiner MR-enheten på Hammersmith Hospital. Ingen av de magnetiske resonansavbildningsteknikkene som skal brukes, bruker ioniserende stråling eller intravenøse kontrastmidler. Deltakerne vil også få registrert vekt, høyde, midje- og hofteomkrets med et målebånd.