Effect van fermenteerbare koolhydraten op glucosehomeostase (FermCarb)

TITEL Het effect van fermenteerbare koolhydraten op gewichtsbeheersing en glykemische controle bij mensen met een hoog risico op het ontwikkelen van DMT2

DOEL Het effect van fermenteerbare koolhydraten bij proefpersonen met pre-diabetes beoordelen op:

1. Regulering van de eetlust
2. Glucosehomeostase en B-celfunctie
3. Gewichtsverlies en veranderingen in lichaamssamenstelling
4. Gewichtsverlies onderhoud
5. Markers van oxidatieve stress

ONTWERP De onderzoekers zijn van plan om 3 onderzoeken uit te voeren. Onderzoek 1 en 2 zijn gerandomiseerde Crossover Control Trials van 14 dagen suppletie met 30 g inuline (fermenteerbaar koolhydraat) of een cellulose (niet fermenteerbaar koolhydraat) controle om eerst de fysiologie en mechanismen achter eetlustregulatie en glucosehomeostase te beschrijven. Onderzoek 3 is een gerandomiseerde parallelle controlestudie van gewichtsverlies gevolgd door gewichtsbehoud om de werkzaamheid van fermenteerbare koolhydraten te beoordelen om het risico op T2DM te verminderen.

BEVOLKING Overgewicht en zwaarlijvige mannen of vrouwen met pre-diabetes.

BEHANDELING Deelnemers aan de behandelingsarm in alle 3 de onderzoeken zullen 3 keer per dag inuline consumeren (totale dagelijkse dosis: 30 g). Deelnemers aan de placebo-arm in alle 3 de onderzoeken zullen 3 keer per dag cellulose innemen (totale dagelijkse dosis: 30 g).

DUUR Onderzoek 1 duurt 16 weken. Onderzoek 2 duurt 18 weken. Onderzoek 3 duurt 18 weken.

ACHTERGROND

Diabetes type 2 (DMT2) is een groot gezondheidsprobleem in het VK, net als wereldwijd. De toegenomen prevalentie van DMT2 in het VK hangt nauw samen met de toegenomen prevalentie van obesitas, waarbij het risico op diabetes naar schatting met 4,5-9 procent toeneemt met elke kilo gewichtstoename (1). Pre-diabetes wordt ook in verband gebracht met een toename van het lichaamsgewicht en is een cruciale stap in de ontwikkeling van T2DM.

Het hebben van pre-diabetes verhoogt ook het risico op hart- en vaatziekten. Aangenomen wordt dat dit te wijten is aan de hyperglykemie en glycemische variabiliteit die worden waargenomen in de prediabetische toestand. Zowel hyperglykemie als glycemische variabiliteit worden in verband gebracht met oxidatieve stress. Er wordt verondersteld dat oxidatieve stress endotheliale schade veroorzaakt die kan leiden tot hart- en vaatziekten. Vermindering van hyperglykemie en glykemische variabiliteit kan een vermindering van oxidatieve stress veroorzaken.

Van een aantal darmhormonen - die fysiologisch vrijkomen als reactie op voedsel - is aangetoond dat ze de menselijke eetlust krachtig remmen en de voedselopname en glucosehomeostase remmen (2). Twee van deze darmhormonen, glucagonachtig peptide-1 (GLP-1) en peptide YY (PYY) worden vrijgegeven uit de neuro-endocriene L-cel in de dikke darm en hebben aantoonbare eetlustonderdrukkende effecten bij dieren en mensen (3-6). GLP-1 verbetert ook de glykemische controle door B-cellen van de pancreas te stimuleren om insuline af te scheiden op een glucoseafhankelijke manier, remt de afgifte van glucagon en vermindert de glucoseproductie in de lever (7-9). Er is aangetoond dat langdurige behandeling met GLP-1-agonisten significant gewichtsverlies bij mensen veroorzaakt (10).

Onderzoek door onszelf en anderen bij knaagdieren heeft aangetoond dat fermenteerbare koolhydraten (FCHO's) in de voeding de circulerende PYY- en GLP-1-waarden aanzienlijk kunnen verhogen, terwijl de eetlustcentra in de hypothalamus worden onderdrukt (11-12). Dit resulteert in lager lichaamsvet en buikvet zonder algemeen effect op het gewicht; Aangezien buikvet echter een belangrijke cardiovasculaire risicofactor is bij diabetes, is dit effect waarschijnlijk gunstig voor de gezondheid (13-14). Bij mensen zijn er een aantal kortetermijnstudies die een toename van verzadiging melden na consumptie van FCHO's (15-16) en een jaar lang onderzoek bij kinderen die de FCHO-inuline consumeerden, toonde significant gewichtsverlies in vergelijking met controles (17). Van FCHO is ook aangetoond dat het de insulinegevoeligheid verhoogt, postprandiale bloedglucosespiegels verlaagt en de lipidenoxidatie verbetert bij personen met overgewicht met en zonder diabetes (18,19). 1 werd in deze onderzoeken niet gemeten). Zelfs kortdurende consumptie van FCHO bij gezonde proefpersonen heeft een soortgelijk effect op de glykemische controle (20).

STUDIE ONTWERP

Inuline zal in alle 3 de onderzoeken als het FCHO-supplement worden gebruikt. Inuline heeft geen bekend effect op de dunne darm, omdat het volledig wordt gefermenteerd in de dikke darm. Inuline is daarom bij uitstek geschikt voor onderzoek naar dikkedarmfermentatie op menselijke eetlust, glykemische controle en gewichtsbehoud. Testen

SCREENINGSPROCEDURE

1. Telefonische screening zal de leden van dit cohort identificeren die voldoen aan de initiële screeningcriteria van:

   Volwassenen ouder dan 18 jaar, deelnemers zonder ernstige stofwisselingsziekte - inclusief diabetes, geen bekende/gediagnosticeerde gastro-intestinale problemen zoals inflammatoire darmaandoeningen, prikkelbare darmsyndroom enz. en geen drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 2 jaar.

2. In het Sir John McMichael Centre ondergaan de deelnemers het volgende:

Een orale glucosetolerantietest.

Er wordt een bloedmonster van 30 ml genomen voor volledig bloedbeeld, leverfunctietesten, elektrolyten, schildklierfunctietesten, HbA1c en glucose.

Lichaamsgewicht en lengte worden geregistreerd.

GEDETAILLEERD PROTOCOL

EETLUST STUDIESESSIES

Bezoek 1, 2, 3 & 4 in Onderzoek 1.

Deelnemers arriveren 's nachts gevast (10 uur vasten). Na uitleg van de procedures en bevestiging dat de deelnemer verder wil, wordt het lichaamsgewicht geregistreerd.

Een canule wordt ingebracht in een ader in de onderarm, waardoor bloedafname gedurende de dag wordt vergemakkelijkt. Er worden twee baseline bloedmonsters afgenomen. Telkens wanneer een bloedmonster wordt afgenomen, worden visuele analoge schalen (VAS) ingevuld. Het bemonsteringsschema wordt hieronder weergegeven. Er wordt in totaal 80 ml bloed afgenomen tijdens onderzoek 1 eetlustonderzoeksdagen, en in totaal wordt 115 ml afgenomen tijdens elk eetlustonderzoeksbezoek in onderzoek 3. Visueel analoge schalen om de eetlust te beoordelen worden ingevuld elke keer dat er een bloedmonster wordt genomen. De vragen op de Visueel Analoge Schaal omvatten: "Hoe vol voelt u zich nu?" en "Hoe hongerig voel je je nu?" en "Hoeveel zou je nu kunnen eten?". Ze zullen antwoorden door een verticale markering te maken op een lijn van tien centimeter verankerd met de termen "helemaal niet" en "extreem". Evenzo zullen bijwerkingen zoals misselijkheid, misselijkheid, winderigheid, opgeblazen gevoel, diarree en algemeen welzijn worden beoordeeld.

Op tijdstip 0 wordt het ontbijt geserveerd en hebben de deelnemers 20 minuten om de maaltijd te nuttigen. De lunch wordt geserveerd op 240 minuten en de maaltijdtest wordt geserveerd op 440 minuten nadat het laatste bloedmonster is genomen.

Tijdens de studiesessie wordt de deelnemers gevraagd om fysieke activiteit te minimaliseren. Water is gratis toegestaan, hoewel deelnemers wordt verzocht om niet minder dan 10 minuten voorafgaand aan een bloedmonster en VAS-voltooiing te drinken. Na 440 minuten wordt een vooraf gewogen maaltijd geserveerd. De maaltijd wordt in overmaat geserveerd en deelnemers wordt gevraagd om te eten tot ze comfortabel vol zitten. Bij de maaltijd wordt een kan water geserveerd en ook de waterinname wordt geregistreerd.

In onderzoek 3 zijn de studiesessies korter, bestaande uit een ontbijt en een maaltijdtest tijdens de lunch.

ÉÉN OP ÉÉN DIEETCOUNSELING

In onderzoek 3 krijgen alle deelnemers voedingsadvies in week 1, 2, 4 en 7. De instructie die aan de deelnemers wordt gegeven, wordt geïndividualiseerd op basis van het huidige gewicht en de energiebehoefte, in overeenstemming met het gebruikelijke zorgpakket dat binnen een diëtistenkliniek wordt aangeboden. De deelnemers krijgen de instructie om te streven naar 5% gewichtsverlies gedurende 9 weken.

SUPPLEMENTATIE ONDER VRIJLEEFOMSTANDIGHEDEN

Het supplement wordt geleverd in sachets (met porties van 10 g). Tijdens de inloopperiode wordt de dagelijkse inname geleidelijk verhoogd tot 30g per dag gedurende 4 weken. Tijdens deze inloopperiode zullen de onderzoekers twee keer per e-mail of telefoon contact opnemen met de deelnemers om ervoor te zorgen dat de vezelsupplementen geen ongewenste bijwerkingen hebben en om ervoor te zorgen dat de instructies worden opgevolgd en om eventuele vragen van de deelnemers te beantwoorden. Daarna nemen de proefpersonen 30g per dag tot het einde van de studie (na 6 weken voor onderzoek 1 of 18 weken voor onderzoek 3).

WASHOUT-PERIODE

Bij onderzoek 1 en 2 is er een uitwasperiode van 4 weken voordat de proefpersoon overgaat op de alternatieve suppletie.

DIEETVERSLAG, EETLUST EN BIJWERKINGEN

Er moet een 3-daags voedingsdossier worden ingevuld voor de 3 dagen voorafgaand aan bezoeken 1, 2 en 3 tijdens onderzoek 1, en bezoeken 1, 6 en 7 tijdens onderzoek 3. Op dezelfde dagen zullen het gevoel van eetlust en bijwerkingen worden beoordeeld met behulp van visuele analoge schalen. De visuele analoge schaalvragen omvatten: "Hoe vol voelde u zich vandaag na het eten van maaltijden?" en "Hoeveel honger had je vandaag tussen de maaltijden door?". Ze zullen antwoorden door een verticale markering te maken op een lijn van tien centimeter verankerd met de termen "helemaal niet" en "extreem". Evenzo zullen bijwerkingen zoals misselijkheid, misselijkheid, winderigheid, opgeblazen gevoel, diarree en algemeen welzijn worden beoordeeld.

METHODEN VOOR HET BEOORDELEN VAN INSULINE- EN GLUCOSEHOMOSTASE MAALTIJDTOLERANTIETEST De deelnemer zal de klinische onderzoekseenheid 12 uur vasten bijwonen. Er wordt een canule in hun onderarm geplaatst. Er worden drie nuchtere bloedmonsters genomen (-30, -15 en 0). Er wordt een standaard testmaaltijd van een Kellogg's ontbijtreep en een Sure Plus gegeven. Er wordt bloed afgenomen om 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 en 240 minuten. Dit wordt gebruikt om het glucoseprofiel, basale insulinerespons, dynamische fase insuline, statische fase insulinegevoeligheid, DI=Dynamische fase insuline X Statische fase insuline, GIP en GLP-1 respons te berekenen.

Vrij levende glucosemonitoring: Medtronic iPro continue glucosemonitor wordt gebruikt om de 5-daagse continue glucosemonitoring te beoordelen. 5-daagse continue glucosemonitoring om de "vrij levende" glucosehomeostase te beoordelen. Deze interstitiële vloeistofglucosegegevens worden geanalyseerd op gemiddelde glucose- en glycemische variabiliteitsmetingen, waaronder gemiddelde amplitude glycemische excursies (MAGE), continue overlappende netto glycemische actie (CONGA) en risico-indices zoals lage bloedglucose-index (LBGI), hoge bloedglucose-index ( HBGI) en de gemiddelde dagelijkse risicoverhouding (ADRR). Voor de deelnemer betekent dit dat er een kleine plastic canule in het onderhuidse weefsel in de buik wordt geplaatst. De deelnemers moeten ook 3 vingerprikglucosemetingen doen op 4 opeenvolgende dagen terwijl ze de CGM dragen.

MRI-SCANNING VAN HET GEHELE LICHAAM In onderzoek 3 wordt een anatomische MR-scan van het hele lichaam uitgevoerd om het totale en regionale vetvolume te bepalen, en wordt magnetische resonantiespectroscopie (MRS) uitgevoerd om het vetgehalte in de inwendige organen, zoals lever (IHCL) en spieren ( IMCL), zoals soleus en tibialis.

Deelnemers zullen na een nacht vasten van 10 uur de Robert Steiner MRI-eenheid in het Hammersmith Hospital bezoeken. Het studiebezoek duurt 1 uur. Deelnemers wordt gevraagd zich de dag voor elk bezoek te onthouden van zware lichamelijke inspanning en het drinken van alcohol.

Eerst vullen de proefpersonen een metalen controleformulier in. Vervolgens trekken proefpersonen ziekenhuiskleren aan en wordt gevraagd om op het wagentje in de scanner te gaan liggen. Onderwerpen liggen op hun rug of buik in de scanner en worden automatisch door de scanner bewogen. Terwijl ze in de scanner zijn, hebben deelnemers toegang tot een zoemer om een ​​alarm af te laten gaan, en kunnen ze instructies van de scanconsole horen en erop reageren. Onderwerpen blijven maximaal 1 uur in de MRI-scanner. Het scannen zal worden uitgevoerd op de Philips 3.0 Tesla of Philips 1.5 Tesla MR-scanners in de Robert Steiner MRI-eenheid in het Hammersmith Hospital. Geen van de te gebruiken technieken voor beeldvorming met magnetische resonantie maakt gebruik van ioniserende straling of intraveneuze contrastmiddelen. Deelnemers zullen ook hun gewicht, lengte, taille- en heupomtrek laten opnemen met een meetlint.