Effekt av fermenterbara kolhydrater på glukoshomeostas (FermCarb)

TITEL Effekten av fermenterbara kolhydrater på viktkontroll och glykemisk kontroll hos människor med hög risk att utveckla DMT2

SYFTEN Att bedöma effekten av fermenterbara kolhydrater hos personer med pre-diabetes på:

1. Aptitreglering
2. Glukoshomeostas och B-cellsfunktion
3. Viktminskning och förändringar i kroppssammansättning
4. Viktminskning underhåll
5. Markörer för oxidativ stress

DESIGN Utredarna planerar att genomföra 3 undersökningar. Undersökning 1 och 2 är randomiserade crossover-kontrollförsök med 14 dagars tillskott med 30 g inulin (fermenterbara kolhydrater) eller en cellulosakontroll (icke fermenterbara kolhydrater) för att först beskriva fysiologin och mekanismerna bakom aptitreglering och glukoshomeostas. Undersökning 3 är en randomiserad kontroll parallell studie av viktminskning följt av viktupprätthållande för att bedöma effektiviteten av fermenterbara kolhydrater för att minska risken för T2DM.

BEFOLKNING Överviktiga och feta män eller kvinnor med pre-diabetes.

BEHANDLING Deltagarna i behandlingsarmen i alla tre undersökningarna kommer att konsumera inulin 3 gånger per dag (total daglig dos: 30g). Deltagarna i placebogruppen i alla tre undersökningarna kommer att ta cellulosa 3 gånger om dagen (total daglig dos: 30 g).

VARAKTIGHET Utredning 1 kommer att pågå i 16 veckor. Utredning 2 kommer att pågå i 18 veckor. Utredning 3 kommer att pågå i 18 veckor.

BAKGRUND

Typ 2-diabetes (DMT2) är ett stort hälsoproblem i Storbritannien, precis som det är över hela världen. Den ökade prevalensen av DMT2 i Storbritannien är nära kopplad till den ökade förekomsten av fetma, där risken för diabetes uppskattas öka med 4,5-9 procent för varje kilo som går upp i vikt (1). Pre-diabetes är också förknippat med en ökning av kroppsvikten och är ett kritiskt steg i utvecklingen av T2DM.

Att ha pre-diabetes ökar också risken för hjärt-kärlsjukdom. Man tror att detta beror på hyperglykemi och glykemisk variabilitet som ses i det prediabetiska tillståndet. Både hyperglykemi och glykemisk variabilitet är förknippade med oxidativ stress. Oxidativ stress antas orsaka endotelskada som kan leda till hjärt-kärlsjukdom. Minskning av hyperglykemi och glykemisk variabilitet kan orsaka en minskning av oxidativ stress.

Ett antal tarmhormoner - frisatta fysiologiskt som svar på mat - har visat sig kraftfullt hämma mänsklig aptit och hämma födointag och glukoshomeostas (2). Två av dessa tarmhormoner, glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) och peptid YY (PYY) frisätts från den neuroendokrina L-cellen i tjocktarmen och har påvisbara aptitdämpande effekter hos djur och människor (3-6). GLP-1 förbättrar också den glykemiska kontrollen genom att stimulera B-celler från bukspottkörteln att utsöndra insulin på ett glukosberoende sätt, hämmar glukagonfrisättning och minskar leverns glukosproduktion (7-9). Långtidsbehandling med GLP-1-agonister har visat sig orsaka betydande viktminskning hos människor (10).

Arbete av oss själva och andra med gnagare har visat att fermenterbara kolhydrater i kosten (FCHO) avsevärt kan öka cirkulerande PYY- och GLP-1-nivåer samtidigt som de undertrycker aptitcentra i hypotalamus (11-12). Detta resulterar i lägre kroppsfett och bukfett utan någon total effekt på vikten; men eftersom bukfett är en viktig kardiovaskulär riskfaktor vid diabetes, är denna effekt sannolikt gynnsam för hälsan (13-14). Hos människor finns det ett antal korttidsstudier som rapporterar en ökning av mättnad efter konsumtion av FCHO (15-16) och en årslång studie av barn som konsumerar FCHO-inulin visade signifikant viktminskning jämfört med kontroller (17). FCHO har också visat sig öka insulinkänsligheten, minska post-prandiala blodsockernivåer och öka lipidoxidationen hos överviktiga personer med och utan diabetes (18,19), effekter som kan förmedlas av den FCHO-inducerade GLP-1-ökningen (GLP- 1 mättes inte i dessa studier). Även korttidskonsumtion av FCHO hos friska försökspersoner har en liknande effekt på glykemisk kontroll (20).

STUDERA DESIGN

Inulin kommer att användas som FCHO-tillskott i alla tre undersökningarna. Inulin har ingen känd effekt på tunntarmen, eftersom det är helt fermenterat i tjocktarmen. Inulin är därför idealiskt för undersökning av tjocktarmsfermentering på mänsklig aptit, glykemisk kontroll och viktupprätthållande. Testa

SCREENING PROCEDUR

1. Telefonscreening kommer att identifiera medlemmarna i denna kohort som uppfyller de initiala screeningskriterierna för:

   Vuxna över 18 år, deltagare utan större metabol sjukdom - inklusive diabetes, inga kända/diagnostiserade gastrointestinala problem såsom inflammatorisk tarmsjukdom, colon irritabile etc och inget drog- eller alkoholmissbruk under de senaste 2 åren.

2. På Sir John McMichael Centre kommer deltagarna att genomgå följande:

Ett oralt glukostoleranstest.

Ett blodprov på 30 ml kommer att tas för fullt blodvärde, leverfunktionstester, elektrolyter, sköldkörtelfunktionstester, HbA1c och glukos.

Kroppsvikt och längd kommer att registreras.

DETALJERAD PROTOKOLL

APPETITSTUDIESESSIONER

Besök 1, 2, 3 och 4 i undersökning 1.

Deltagarna anländer fasta över natten (10 timmars fasta). Efter förklaring av procedurerna och bekräftelse på att deltagaren gärna går vidare, registreras kroppsvikten.

En kanyl sätts in i en underarmsven vilket underlättar blodprovstagning under hela dagen. Två baslinjeblodprover tas ut. Visuella analoga skalor (VAS) fylls i varje gång ett blodprov tas. Provtagningsschemat presenteras nedan. Totalt 80 ml blod tas under undersökning 1 aptitstudiedagar, och totalt 115 ml tas ut under varje aptitstudiebesök i undersökning 3. Visuella analoga skalor för att bedöma aptiten kommer att fyllas i varje gång ett blodprov tas. Frågorna på Visual Analogue Scale inkluderar: "Hur full känner du dig just nu?" och "Hur hungrig känner du dig just nu?" och "Hur mycket kunde du äta just nu?". De kommer att svara genom att göra en vertikal markering på en tio centimeters linje förankrad med termerna "inte alls" och "extremt". På liknande sätt kommer biverkningar som illamående, illamående, flatulens, uppblåsthet, diarré och allmänt välbefinnande att bedömas.

Klockan 0 serveras frukost och deltagarna får 20 minuter på sig att inta måltiden. Lunch serveras 240 minuter och måltidstestet serveras 440 minuter efter det sista blodprovet.

Under studiepasset kommer deltagarna att uppmanas att minimera fysisk aktivitet. Vatten är tillåtet fritt, men deltagarna kommer att uppmanas att inte dricka mindre än 10 minuter före ett blodprov och VAS-avslut. Vid 440 minuter serveras en förvägd måltid. Måltiden serveras i överskott och deltagarna uppmanas att äta tills de är bekvämt mätta. En kanna vatten serveras till måltiden och vattenintaget kommer också att registreras.

I utredning 3 blir studiepassen kortare och består av en frukost och ett måltidsprov vid lunch.

EN TILL EN KOSTRÅDGIVNING

I undersökning 3 kommer alla deltagare att få kostrådgivning vid vecka 1, 2, 4 och 7. Instruktionen som ges till deltagarna kommer att anpassas utifrån aktuella vikt- och energibehov, i överensstämmelse med det vanliga vårdpaketet som skulle erbjudas inom en dietistklinik. Deltagarna kommer att instrueras att sikta på 5 % viktminskning under 9 veckor.

TILLÄGG UNDER FRILEVANDE FÖRHÅLLANDEN

Tillägget kommer att tillhandahållas i påsar (innehållande 10 g portioner). Under inkörningsperioden kommer det dagliga intaget gradvis att ökas till 30 g per dag under 4 veckor. Under denna inkörningsperiod kommer utredarna att kontakta deltagarna via e-post eller telefon två gånger för att säkerställa att fibertillskottet inte har några ogynnsamma biverkningar och se till att instruktionerna följs och svara på eventuella frågor som deltagarna kan ha. Försökspersonerna tar sedan 30 g per dag fram till slutet av studien (vid 6 veckor för undersökning 1 eller 18 veckor i undersökning 3).

UTVÄTTNINGSPERIOD

I undersökningarna 1 och 2 kommer det att finnas en uttvättningsperiod på 4 veckor innan försökspersonen passerar över det alternativa tillskottet.

KOSTREKORD, APPETIT OCH BIVERKNINGAR

En 3-dagars dietjournal ska fyllas i för de 3 dagarna före besök 1, 2 och 3 under undersökning 1 och besök 1, 6 och 7 under undersökning 3. Samma dagar kommer aptitkänsla och biverkningar att bedömas med hjälp av visuella analoga skalor. Frågorna på Visual Analogue Scale inkluderar: "Hur mätt kände du dig efter att ha ätit måltider idag?" och "Hur hungrig kände du dig mellan måltiderna idag?". De kommer att svara genom att göra en vertikal markering på en tio centimeters linje förankrad med termerna "inte alls" och "extremt". På liknande sätt kommer biverkningar som illamående, illamående, flatulens, uppblåsthet, diarré och allmänt välbefinnande att bedömas.

METODER FÖR UTVÄRDERING AV INSULIN OCH GLUKOSHOMOSTAS MÅLTOLLERANSTEST Deltagaren kommer att delta i den kliniska undersökningsenheten under 12 timmars fasta. En kanyl kommer att placeras i deras underarm. Tre fastande blodprover kommer att tas (-30, -15 och 0). En standardtestmåltid av en Kelloggs frukostbar och en Ensure Plus kommer att ges. Blod tas vid 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 och 240 minuter. Detta kommer att användas för att beräkna glukosprofil, basal insulinrespons, dynamisk fas insulin, statisk fas insulinkänslighet, DI=dynamisk fas insulin X Statisk fas insulin, GIP och GLP-1 svar.

Gratis levande glukosövervakning: Medtronic iPro kontinuerlig glukosmätare kommer att användas för att bedöma 5-dagars kontinuerlig glukosmätning. 5-dagars kontinuerlig glukosövervakning för att bedöma "fri levande" glukoshomeostas. Dessa interstitiell vätskeglukosdata kommer att analyseras för genomsnittliga glukos- och glykemiska variabilitetsmått inklusive medelamplitudglykemiska exkursioner (MAGE), Continuous Overlapping Net Glycemic Action (CONGA) och riskindex såsom lågt blodsockerindex (LBGI), högt blodsockerindex ( HBGI) och genomsnittlig daglig riskkvot (ADRR). För deltagaren kommer detta att innebära att ha en liten plastkanyl placerad i den subkutana vävnaden i buken. Deltagarna kommer också att behöva ta 3 fingerstick glukosmätningar under 4 på varandra följande dagar medan de bär CGM.

MRI-skanning av hela kroppen I undersökning 3 kommer anatomisk MR-skanning av hela kroppen att utföras för att bestämma totala och regionala fettvolymer, och magnetisk resonansspektroskopi (MRS) utförs för att mäta lipidhalten i de inre organen, såsom lever (IHCL) och muskler ( IMCL), såsom soleus och tibialis.

Deltagarna kommer att besöka Robert Steiner MRI-enheten på Hammersmith Hospital efter en 10 timmars fasta över natten. Studiebesöket kommer att pågå i 1 timme. Deltagarna uppmanas att avstå från ansträngande träning och att dricka alkohol dagen före varje besök.

Först kommer försökspersonerna att fylla i ett metallcheckformulär. Nästa försökspersoner kommer att byta om till sjukhuskläder och bli ombedda att ligga på vagnen i skannern. Ämnen ligger på rygg eller liggande i skannern och flyttas automatiskt genom skannern. Medan de är i skannern kommer deltagarna att ha tillgång till en summer för att larma och kommer att kunna höra och svara på instruktioner från skanningskonsolen. Försökspersonerna kommer att vara i MRT-skannern i upp till 1 timme. Skanning kommer att utföras på antingen Philips 3.0 Tesla eller Philips 1.5 Tesla MR-skannrar i Robert Steiner MRI-enheten på Hammersmith Hospital. Ingen av de magnetiska resonansavbildningstekniker som ska användas använder joniserande strålning eller intravenösa kontrastmedel. Deltagarna kommer också att få sin vikt, längd, midje- och höftomkrets registrerad med ett måttband.