Virkning af fermenterbart kulhydrat på glukosehomeostase (FermCarb)

TITLE Effekten af ​​fermenterbart kulhydrat på vægtstyring og glykæmisk kontrol hos mennesker med høj risiko for at udvikle DMT2

MÅL At vurdere effekten af ​​fermenterbart kulhydrat hos personer med præ-diabetes på:

1. Appetitregulering
2. Glukosehomeostase og B-cellefunktion
3. Vægttab og ændringer i kropssammensætning
4. Vedligeholdelse af vægttab
5. Markører for oxidativ stress

DESIGN Efterforskerne planlægger at udføre 3 undersøgelser. Undersøgelse 1 og 2 er randomiserede krydsningskontrolforsøg med 14 dages tilskud med 30 g inulin (fermenterbart kulhydrat) eller en cellulose (ikke-fermenterbart kulhydrat) kontrol for først at beskrive fysiologien og mekanismerne bag appetitregulering og glucosehomeostase. Undersøgelse 3 er en randomiseret kontrol parallel undersøgelse af vægttab efterfulgt af vægtvedligeholdelse for at vurdere effektiviteten af ​​fermenterbart kulhydrat til at mindske risikoen for T2DM.

BEFOLKNING Overvægtige og fede mænd eller kvinder med præ-diabetes.

BEHANDLING Deltagerne i behandlingsarmen i alle 3 undersøgelser vil indtage inulin 3 gange dagligt (samlet daglig dosis: 30g). Deltagerne i placebo-armen i alle 3 undersøgelser vil tage cellulose 3 gange om dagen (samlet daglig dosis: 30 g).

VARIGHED Undersøgelse 1 varer 16 uger. Undersøgelse 2 varer 18 uger. Undersøgelse 3 varer 18 uger.

BAGGRUND

Type 2-diabetes (DMT2) er et stort sundhedsproblem i Storbritannien, ligesom det er på verdensplan. Den øgede forekomst af DMT2 i Storbritannien er tæt forbundet med den øgede forekomst af fedme, hvor risikoen for diabetes anslås at stige med 4,5-9 procent for hvert kilogram, der tages på (1). Præ-diabetes er også forbundet med en stigning i kropsvægt og er et kritisk skridt i udviklingen af ​​T2DM.

At have præ-diabetes øger også risikoen for hjerte-kar-sygdomme. Det menes, at dette skyldes den hyperglykæmi og glykæmiske variabilitet, der ses i den prædiabetiske tilstand. Både hyperglykæmi og glykæmisk variation er forbundet med oxidativt stress. Oxidativ stress postuleres at forårsage endotelskade, som kan føre til hjerte-kar-sygdomme. Reduktioner i hyperglykæmi og glykæmisk variabilitet kan forårsage en reduktion i oxidativt stress.

En række tarmhormoner - frigivet fysiologisk som reaktion på mad - har vist sig kraftigt at hæmme menneskets appetit og hæmme fødeindtagelse og glukosehomeostase (2). To af disse tarmhormoner, glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og peptid YY (PYY) frigives fra den neuroendokrine L-celle i tyktarmen og har påviselig appetitundertrykkende virkning hos dyr og mennesker (3-6). GLP-1 forbedrer også den glykæmiske kontrol ved at stimulere bugspytkirtlens B-celler til at udskille insulin på en glucoseafhængig måde, hæmmer glukagonfrigivelse og reducerer hepatisk glucoseproduktion (7-9). Langtidsbehandling med GLP-1-agonister har vist sig at forårsage betydeligt vægttab hos mennesker (10).

Arbejde fra os selv og andre i gnavere har vist, at diætfermenterbare kulhydrater (FCHO'er) kan øge cirkulerende PYY- og GLP-1-niveauer betydeligt, mens de undertrykker appetitcentre i hypothalamus (11-12). Dette resulterer i lavere kropsfedt og abdominalt fedt uden nogen samlet effekt på vægten; men da abdominalt fedt er en vigtig kardiovaskulær risikofaktor ved diabetes, er denne effekt sandsynligvis gunstig for sundheden (13-14). Hos mennesker er der en række korttidsstudier, der rapporterer en stigning i mæthed efter indtagelse af FCHO'er (15-16), og en årelang undersøgelse af børn, der indtager FCHO-inulin, viste signifikant vægttab sammenlignet med kontroller (17). FCHO har også vist sig at øge insulinfølsomheden, reducere post-prandiale blodsukkerniveauer og øge lipidoxidationen hos overvægtige personer med og uden diabetes (18,19), effekter, der kan medieres af den FCHO-inducerede GLP-1-stigning (GLP- 1 blev ikke målt i disse undersøgelser). Selv kortvarig indtagelse af FCHO hos raske forsøgspersoner har en lignende effekt på den glykæmiske kontrol (20).

STUDERE DESIGN

Inulin vil blive brugt som FCHO-supplement i alle 3 undersøgelser. Inulin har ingen kendt effekt på tyndtarmen, da det er fuldt fermenteret i tyktarmen. Inulin er derfor ideel til undersøgelse af tyktarmsfermentering på menneskelig appetit, glykæmisk kontrol og vægtvedligeholdelse. Prøve

SCREENINGSPROCEDURE

1. Telefonscreening vil identificere de medlemmer af denne kohorte, der opfylder de indledende screeningskriterier for:

   Voksne over 18 år, deltagere uden større stofskiftesygdom - herunder diabetes, ingen kendte/diagnosticerede mave-tarmproblemer såsom inflammatorisk tarmsygdom, irritabel tyktarm osv. og intet stof- eller alkoholmisbrug inden for de sidste 2 år.

2. På Sir John McMichael Centre vil deltagerne gennemgå følgende:

En oral glukosetolerancetest.

En blodprøve på 30 ml vil blive taget til fuld blodtælling, leverfunktionstest, elektrolytter, skjoldbruskkirtelfunktionstest, HbA1c og glukose.

Kropsvægt og højde vil blive registreret.

DETALJERET PROTOKOL

APPETITSTUDIESØJSER

Besøg 1, 2, 3 og 4 i undersøgelse 1.

Deltagerne ankommer fastende natten over (10 timers faste). Efter forklaring af procedurerne og bekræftelse af, at deltageren er glad for at fortsætte, registreres kropsvægten.

En kanyle indsættes i en underarmsvene, hvilket letter blodprøvetagning i løbet af dagen. To baseline blodprøver udtages. Visuelle analoge skalaer (VAS) udfyldes hver gang der tages en blodprøve. Prøveudtagningsskemaet er præsenteret nedenfor. Der tages i alt 80 ml blod under undersøgelse 1 appetitundersøgelsesdage, og i alt 115 ml vil blive udtaget under hvert appetitundersøgelsesbesøg i undersøgelse 3. Visuelle analoge skalaer til at vurdere appetit vil blive udfyldt, hver gang der tages en blodprøve. Spørgsmålene til den visuelle analoge skala omfatter: "Hvor fuld føler du dig lige nu?" og "Hvor sulten føler du dig lige nu?" og "Hvor meget kunne du spise lige nu?". De vil svare ved at lave et lodret mærke på en ti centimeters linje forankret med udtrykkene "slet ikke" og "ekstremt". Tilsvarende vil bivirkninger såsom kvalme, sygdom, flatulens, oppustethed, diarré og generel velvære blive vurderet.

Ved tid 0 serveres morgenmad, og deltagerne vil have 20 minutter til at indtage måltidet. Frokost serveres 240 minutter, og måltidstesten serveres 440 minutter efter sidste blodprøve er taget.

Under studiesessionen vil deltagerne blive bedt om at minimere fysisk aktivitet. Vand er tilladt frit, selvom deltagerne vil blive bedt om ikke at drikke mindre end 10 minutter før en blodprøve og VAS-afslutning. Efter 440 minutter serveres et forvejet måltid. Måltidet serveres i overskud, og deltagerne bliver bedt om at spise, indtil de er mætte. Der serveres en kande vand til måltidet, og vandindtaget vil også blive registreret.

I undersøgelse 3 vil studieforløbene være kortere og bestå af en morgenmad og en måltidstest til frokost.

EN TIL EN KOSTRÅDGIVNING

I undersøgelse 3 vil alle deltagere modtage kostvejledning i uge 1, 2, 4 og 7. Instruktionen til deltagerne vil være individuel baseret på det aktuelle vægt- og energibehov, i overensstemmelse med den sædvanlige pakke af pleje, der vil blive tilbudt inden for en diætistklinik. Deltagerne vil blive instrueret i at sigte efter 5 % vægttab over 9 uger.

TILLÆG UNDER FRI LEVENDE VILKÅR

Tillægget leveres i poser (indeholdende portioner på 10 g). I løbet af indkøringsperioden øges det daglige indtag gradvist til 30 g dagligt over 4 uger. I løbet af denne indkøringsperiode vil efterforskerne kontakte deltagerne via e-mail eller telefon to gange for at sikre, at fibertilskuddet ikke har nogen uheldige bivirkninger og sikre, at instruktionerne følges og besvare eventuelle spørgsmål, deltagerne måtte have. Forsøgspersonerne tager derefter 30 g om dagen indtil afslutningen af ​​undersøgelsen (ved 6 uger til undersøgelse 1 eller 18 uger i undersøgelse 3).

UDVASKNINGSPERIODE

I undersøgelse 1 og 2 vil der være en udvaskningsperiode på 4 uger, før forsøgspersonen krydser det alternative tilskud.

KOSTREKORDER, APPETIT OG BIVIRKNINGER

En 3-dages kostjournal skal udfyldes for de 3 dage forud for besøg 1, 2 og 3 under undersøgelse 1 og besøg 1, 6 og 7 under undersøgelse 3. På samme dage vil appetitfølelse og bivirkninger blive vurderet ved hjælp af visuelle analoge skalaer. Spørgsmålene til Visual Analogue Scale inkluderer: "Hvor mæt følte du dig efter at have spist måltider i dag?" og "Hvor sulten følte du dig mellem måltiderne i dag?". De vil svare ved at lave et lodret mærke på en ti centimeters linje forankret med udtrykkene "slet ikke" og "ekstremt". Tilsvarende vil bivirkninger såsom kvalme, sygdom, flatulens, oppustethed, diarré og generel velvære blive vurderet.

METODER TIL VURDERING AF INSULIN- OG GLUCOSEHOMOSTASE MÅLTOLERANCETEST Deltageren vil deltage i den kliniske undersøgelsesenhed i 12 timers faste. En kanyle vil blive placeret i deres underarm. Der tages tre fastende blodprøver (-30, -15 og 0). Et standard testmåltid af en Kellogg's morgenmadsbar og en Ensure Plus vil blive givet. Der tages blod efter 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 og 240 minutter. Dette vil blive brugt til at beregne Glukoseprofil, basal insulinrespons, dynamisk fase insulin, statisk fase insulinfølsomhed, DI=Dynamisk fase insulin X Statisk fase insulin, GIP og GLP-1 respons.

Gratis levende glukosemonitorering: Medtronic iPro Continuous Glucose Monitor vil blive brugt til at vurdere 5-dages kontinuerlig glukosemonitorering. 5-dages kontinuerlig glukosemonitorering for at vurdere "fri levende" glukosehomeostase. Disse interstitielle væskeglukosedata vil blive analyseret for gennemsnitlige glukose- og glykæmiske variabilitetsmål, herunder gennemsnitlige amplitude glykæmiske ekskursioner (MAGE), Continuous Overlapping Net Glycemic Action (CONGA) og risikoindekser såsom lavt blodsukkerindeks (LBGI), højt blodsukkerindeks ( HBGI) og gennemsnitlig daglig risikoratio (ADRR). For deltageren vil det betyde at have en lille plastikkanyle placeret i det subkutane væv i maven. Deltagerne vil også blive bedt om at tage 3 fingerstik glukosemålinger på 4 på hinanden følgende dage, mens de bærer CGM.

HELE KROPSMRI-SCANNING I undersøgelse 3 vil der blive udført anatomisk MR-scanning af hele kroppen for at bestemme totale og regionale fedtvolumener, og magnetisk resonansspektroskopi (MRS) udføres for at måle lipidindholdet i de indre organer, såsom lever (IHCL) og muskler ( IMCL), såsom soleus og tibialis.

Deltagerne vil deltage i Robert Steiner MR-enheden på Hammersmith Hospital efter en 10 timers faste natten over. Studiebesøget varer 1 time. Deltagerne bliver bedt om at afstå fra anstrengende motion og drikke alkohol dagen før hvert besøg.

For det første vil forsøgspersonerne udfylde en metalcheckformular. Næste forsøgspersoner skifter til hospitalstøj og bliver bedt om at ligge på vognen i scanneren. Motiver ligger på ryggen eller tilbøjelige i scanneren og flyttes automatisk gennem scanneren. Mens de er i scanneren, vil deltagerne have adgang til en buzzer for at udløse en alarm, og vil være i stand til at høre og reagere på instruktioner fra scanningskonsollen. Forsøgspersoner vil være i MR-scanneren i op til 1 time. Scanning vil blive udført på enten Philips 3.0 Tesla eller Philips 1.5 Tesla MR-scannere i Robert Steiner MR-enheden på Hammersmith Hospital. Ingen af ​​de magnetiske resonansbilleddannelsesteknikker, der skal anvendes, anvender ioniserende stråling eller intravenøse kontrastmidler. Deltagerne vil også få optaget deres vægt, højde, talje og hofteomkreds med et målebånd.