Effetto dei carboidrati fermentabili sull'omeostasi del glucosio (FermCarb)

TITOLO L'effetto dei carboidrati fermentabili sulla gestione del peso e sul controllo glicemico nelle persone ad alto rischio di sviluppare DMT2

OBIETTIVI Valutare l'effetto dei carboidrati fermentescibili in soggetti con pre-diabete su:

1. Regolazione dell'appetito
2. Omeostasi del glucosio e funzione delle cellule B
3. Perdita di peso e cambiamenti nella composizione corporea
4. Mantenimento della perdita di peso
5. Marcatori di stress ossidativo

DISEGNO Gli investigatori prevedono di condurre 3 indagini. Le indagini 1 e 2 sono studi di controllo crossover randomizzati di 14 giorni di integrazione con 30 g di inulina (carboidrati fermentabili) o un controllo di cellulosa (carboidrati non fermentabili) per descrivere in primo luogo la fisiologia e i meccanismi alla base della regolazione dell'appetito e dell'omeostasi del glucosio. L'indagine 3 è uno studio parallelo di controllo randomizzato sulla perdita di peso seguita dal mantenimento del peso per valutare l'efficacia dei carboidrati fermentabili per ridurre il rischio di T2DM.

POPOLAZIONE Uomini o donne in sovrappeso e obesi con pre-diabete.

TRATTAMENTO I partecipanti al braccio di trattamento in tutte e 3 le indagini consumeranno inulina 3 volte al giorno (dose giornaliera totale: 30 g). I partecipanti al braccio placebo in tutte e 3 le indagini assumeranno cellulosa 3 volte al giorno (dose giornaliera totale: 30 g).

DURATA L'indagine 1 durerà 16 settimane. L'indagine 2 durerà 18 settimane. L'indagine 3 durerà 18 settimane.

SFONDO

Il diabete di tipo 2 (DMT2) è una delle principali preoccupazioni per la salute nel Regno Unito, come lo è in tutto il mondo. L'aumento della prevalenza di DMT2 nel Regno Unito è strettamente correlato all'aumento della prevalenza dell'obesità, con il rischio di diabete che si stima aumenti del 4,5-9% per ogni chilogrammo di peso guadagnato (1). Il pre-diabete è anche associato ad un aumento del peso corporeo ed è un passaggio fondamentale nello sviluppo del T2DM.

Avere il pre-diabete aumenta anche il rischio di malattie cardiovascolari. Si ritiene che ciò sia dovuto all'iperglicemia e alla variabilità glicemica osservate nello stato pre-diabetico. Sia l'iperglicemia che la variabilità glicemica sono associate allo stress ossidativo. Si ipotizza che lo stress ossidativo causi danni endoteliali che possono portare a malattie cardiovascolari. La riduzione dell'iperglicemia e della variabilità glicemica può causare una riduzione dello stress ossidativo.

È stato dimostrato che un certo numero di ormoni intestinali, rilasciati fisiologicamente in risposta al cibo, inibiscono fortemente l'appetito umano e inibiscono l'assunzione di cibo e l'omeostasi del glucosio (2). Due di questi ormoni intestinali, il glucagone simile al peptide-1 (GLP-1) e il peptide YY (PYY) vengono rilasciati dalla cellula L neuroendocrina nel colon e hanno effetti dimostrabili di soppressione dell'appetito negli animali e nell'uomo (3-6). Il GLP-1 migliora anche il controllo glicemico stimolando le cellule B pancreatiche a secernere insulina in modo glucosio-dipendente, inibisce il rilascio di glucagone e riduce la produzione epatica di glucosio (7-9). È stato dimostrato che il trattamento a lungo termine con agonisti del GLP-1 causa una significativa perdita di peso nell'uomo (10).

Il lavoro svolto da noi stessi e da altri sui roditori ha dimostrato che i carboidrati fermentabili dietetici (FCHO) possono aumentare significativamente i livelli circolanti di PYY e GLP-1 sopprimendo i centri dell'appetito nell'ipotalamo (11-12). Ciò si traduce in grasso corporeo inferiore e grasso addominale senza alcun effetto complessivo sul peso; tuttavia, poiché il grasso addominale è un importante fattore di rischio cardiovascolare nel diabete, è probabile che questo effetto sia favorevole alla salute (13-14). Negli esseri umani, ci sono una serie di studi a breve termine che riportano un aumento della sazietà dopo il consumo di FCHO (15-16) e uno studio di un anno su bambini che consumano l'inulina FCHO ha mostrato una significativa perdita di peso rispetto ai controlli (17). È stato anche dimostrato che FCHO aumenta la sensibilità all'insulina, riduce i livelli di glucosio nel sangue postprandiale e migliora l'ossidazione dei lipidi in soggetti in sovrappeso con e senza diabete (18,19), effetti che possono essere mediati dall'aumento di GLP-1 indotto da FCHO (GLP- 1 non è stato misurato in questi studi). Anche il consumo a breve termine di FCHO in soggetti sani ha un effetto simile sul controllo glicemico (20).

PROGETTAZIONE DI STUDIO

L'inulina sarà utilizzata come integratore FCHO in tutte e 3 le indagini. L'inulina non ha alcun effetto noto sull'intestino tenue, essendo completamente fermentata nell'intestino crasso. L'inulina è quindi ideale per lo studio della fermentazione dell'intestino crasso sull'appetito umano, il controllo glicemico e il mantenimento del peso. Test

PROCEDURA DI SELEZIONE

1. Lo screening telefonico identificherà i membri di questa coorte che soddisfano i criteri di screening iniziale di:

   Adulti di età superiore ai 18 anni, partecipanti senza malattie metaboliche importanti, incluso il diabete, nessun problema gastrointestinale noto/diagnosticato come malattia infiammatoria intestinale, sindrome dell'intestino irritabile ecc. e nessun abuso di droghe o alcol negli ultimi 2 anni.

2. Al Sir John McMichael Center, i partecipanti saranno sottoposti a quanto segue:

Un test orale di tolleranza al glucosio.

Verrà prelevato un campione di sangue di 30 ml per emocromo completo, test di funzionalità epatica, elettroliti, test di funzionalità tiroidea, HbA1c e glucosio.

Il peso corporeo e l'altezza saranno registrati.

PROTOCOLLO DETTAGLIATO

SESSIONI DI STUDIO DELL'APPETITO

Visita 1, 2, 3 e 4 in Indagine 1.

I partecipanti arrivano a digiuno durante la notte (10 ore di digiuno). Dopo la spiegazione delle procedure e la conferma che il partecipante è felice di procedere, viene registrato il peso corporeo.

Una cannula viene inserita in una vena dell'avambraccio facilitando il prelievo di sangue durante il giorno. Vengono prelevati due campioni di sangue basale. Le scale analogiche visive (VAS) vengono completate ogni volta che viene prelevato un campione di sangue. Lo schema di campionamento è presentato di seguito. Un totale di 80 ml di sangue verrà prelevato durante l'indagine 1 giorni di studio dell'appetito e un totale di 115 ml verrà prelevato durante ogni visita di studio dell'appetito nell'indagine 3. Le scale analogiche visive per valutare l'appetito saranno completate ogni volta che viene prelevato un campione di sangue. Le domande della scala analogica visiva includono: "Quanto ti senti pieno in questo momento?" e "Quanta fame ti senti in questo momento?" e "Quanto potresti mangiare in questo momento?". Risponderanno facendo un segno verticale su una linea di dieci centimetri ancorata con i termini "per niente" ed "estremamente". Allo stesso modo, saranno valutati gli effetti collaterali come nausea, malessere, flatulenza, gonfiore, diarrea e benessere generale.

All'ora 0 viene servita la colazione e i partecipanti avranno 20 minuti per consumare il pasto. Il pranzo viene servito a 240 minuti e il test del pasto viene servito a 440 minuti dopo l'ultimo prelievo di sangue.

Durante la sessione di studio, ai partecipanti verrà chiesto di ridurre al minimo l'attività fisica. L'acqua è consentita liberamente, anche se ai partecipanti verrà richiesto di non bere meno di 10 minuti prima di un prelievo di sangue e del completamento della VAS. A 440 minuti viene servito un pasto prepesato. Il pasto viene servito in eccesso e ai partecipanti viene chiesto di mangiare fino a quando non sono ben sazi. Con il pasto viene servita una brocca d'acqua e verrà registrata anche l'assunzione di acqua.

Nell'indagine 3, le sessioni di studio saranno più brevi, costituite da una colazione e un test del pasto a pranzo.

CONSULENZA ALIMENTARE UNO A UNO

Nell'indagine 3, tutti i partecipanti riceveranno consulenza dietetica alle settimane 1, 2, 4 e 7. Le istruzioni fornite ai partecipanti saranno individualizzate in base al peso attuale e ai fabbisogni energetici, coerenti con il consueto pacchetto di cure che verrebbero offerte all'interno di una clinica dietetica. I partecipanti saranno istruiti a mirare alla perdita di peso del 5% in 9 settimane.

INTEGRAZIONE IN CONDIZIONI DI VITA LIBERA

Il supplemento verrà fornito in bustine (contenenti porzioni da 10 g). Durante il periodo di rodaggio, l'assunzione giornaliera verrà gradualmente aumentata a 30 g al giorno per 4 settimane. Durante questo periodo di rodaggio gli investigatori contatteranno i partecipanti via e-mail o telefono due volte per garantire che l'integrazione di fibre non abbia effetti collaterali negativi e garantire che le istruzioni siano seguite e rispondere a qualsiasi domanda i partecipanti possano avere. I soggetti assumono quindi 30 g al giorno fino alla fine dello studio (a 6 settimane per l'indagine 1 o 18 settimane per l'indagine 3).

PERIODO DI LAVAGGIO

Nelle indagini 1 e 2 ci sarà un periodo di wash-out di 4 settimane prima che il soggetto superi l'integrazione alternativa.

RECORD DIETETICI, APPETITO ED EFFETTI COLLATERALI

Deve essere compilato un registro dietetico di 3 giorni per i 3 giorni precedenti le visite 1, 2 e 3 durante l'indagine 1 e le visite 1, 6 e 7 durante l'indagine 3. Negli stessi giorni, saranno valutati la sensazione di appetito e gli effetti collaterali utilizzando scale analogiche visive. Le domande della scala analogica visiva includono: "Quanto ti sei sentito pieno dopo aver mangiato oggi?" e "Quanta fame hai sentito oggi tra un pasto e l'altro?". Risponderanno facendo un segno verticale su una linea di dieci centimetri ancorata con i termini "per niente" ed "estremamente". Allo stesso modo, saranno valutati gli effetti collaterali come nausea, malessere, flatulenza, gonfiore, diarrea e benessere generale.

METODI PER LA VALUTAZIONE DEL TEST DI TOLLERANZA AI PASTI DELL'INSULINA E DELL'OMOSTASI DEL GLUCOSIO Il partecipante parteciperà all'unità di indagine clinica con un digiuno di 12 ore. Una cannula verrà inserita nel loro avambraccio. Saranno prelevati tre campioni di sangue a digiuno (-30, -15 e 0). Verrà fornito un pasto di prova standard di una barretta per la colazione Kellogg's e un Guarantee Plus. Il sangue verrà prelevato a 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 e 240 minuti. Questo verrà utilizzato per calcolare il profilo glicemico, la risposta insulinica basale, l'insulina in fase dinamica, la sensibilità all'insulina in fase statica, DI=Insulina in fase dinamica X Insulina in fase statica, GIP e risposta GLP-1.

Monitoraggio della glicemia in vita libera: il monitor continuo della glicemia Medtronic iPro verrà utilizzato per valutare il monitoraggio continuo della glicemia per 5 giorni. Monitoraggio continuo del glucosio per 5 giorni per valutare l'omeostasi del glucosio "libero". Questi dati sulla glicemia nel fluido interstiziale saranno analizzati per misure di glicemia media e variabilità glicemica, tra cui escursioni glicemiche di ampiezza media (MAGE), azione glicemica netta sovrapposta continua (CONGA) e indici di rischio come indice di glicemia bassa (LBGI), indice di glicemia alta ( HBGI) e rapporto di rischio giornaliero medio (ADRR). Per il partecipante ciò significherà avere una piccola cannula di plastica nel tessuto sottocutaneo dell'addome. Ai partecipanti sarà inoltre richiesto di eseguire 3 misurazioni del glucosio con la puntura del dito in 4 giorni consecutivi mentre indossano il CGM.

SCANSIONE MRI DI TUTTO IL CORPO Nell'indagine 3, verrà eseguita la scansione RM anatomica di tutto il corpo per determinare i volumi di grasso totale e regionale e la spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) eseguita per misurare il contenuto lipidico negli organi interni, come fegato (IHCL) e muscoli ( IMCL), come soleo e tibiale.

I partecipanti frequenteranno l'unità di risonanza magnetica Robert Steiner presso l'Hammersmith Hospital dopo un digiuno notturno di 10 ore. La visita di studio durerà 1 ora. I partecipanti sono invitati ad astenersi da un intenso esercizio fisico e dal consumo di alcolici il giorno prima di ogni visita.

In primo luogo i soggetti compileranno un modulo di controllo del metallo. I soggetti successivi si cambieranno in abiti da ospedale e gli verrà chiesto di sdraiarsi sul carrello nello scanner. I soggetti giacciono supini o proni nello scanner e vengono spostati automaticamente attraverso lo scanner. Mentre si trovano nello scanner, i partecipanti avranno accesso a un cicalino per suonare un allarme e saranno in grado di ascoltare e rispondere alle istruzioni dalla console di scansione. I soggetti rimarranno nello scanner MRI per un massimo di 1 ora. La scansione verrà eseguita su scanner MR Philips 3.0 Tesla o Philips 1.5 Tesla nell'unità di risonanza magnetica Robert Steiner presso l'Hammersmith Hospital. Nessuna delle tecniche di imaging a risonanza magnetica da utilizzare impiega radiazioni ionizzanti o agenti di contrasto per via endovenosa. I partecipanti avranno anche il loro peso, altezza, circonferenza vita e fianchi registrati con un metro a nastro.