Wirkung von fermentierbaren Kohlenhydraten auf die Glukose-Homöostase (FermCarb)

TITEL Die Wirkung von fermentierbaren Kohlenhydraten auf das Gewichtsmanagement und die glykämische Kontrolle bei Menschen mit hohem Risiko für die Entwicklung von DMT2

ZIELE Bewertung der Wirkung von fermentierbaren Kohlenhydraten bei Patienten mit Prädiabetes auf:

1. Appetitregulierung
2. Glukose-Homöostase und B-Zell-Funktion
3. Gewichtsverlust und Veränderungen der Körperzusammensetzung
4. Aufrechterhaltung der Gewichtsabnahme
5. Marker für oxidativen Stress

DESIGN Die Ermittler planen, 3 Untersuchungen durchzuführen. Untersuchung 1 und 2 sind randomisierte Crossover-Kontrollstudien mit einer 14-tägigen Supplementierung mit 30 g Inulin (fermentierbares Kohlenhydrat) oder einer Cellulose (nicht fermentierbares Kohlenhydrat) als Kontrolle, um zunächst die Physiologie und Mechanismen hinter der Appetitregulierung und der Glukosehomöostase zu beschreiben. Untersuchung 3 ist eine randomisierte Kontroll-Parallelstudie zur Gewichtsabnahme, gefolgt von Gewichtsbeibehaltung, um die Wirksamkeit von fermentierbaren Kohlenhydraten zur Verringerung des T2DM-Risikos zu bewerten.

BEVÖLKERUNG Übergewichtige und fettleibige Männer oder Frauen mit Prädiabetes.

BEHANDLUNG Die Teilnehmer des Behandlungsarms in allen 3 Untersuchungen nehmen dreimal täglich Inulin zu sich (Tagesgesamtdosis: 30 g). Die Teilnehmer des Placebo-Arms in allen 3 Untersuchungen werden 3-mal täglich Zellulose einnehmen (Tagesgesamtdosis: 30 g).

DAUER Untersuchung 1 dauert 16 Wochen. Untersuchung 2 dauert 18 Wochen. Untersuchung 3 dauert 18 Wochen.

HINTERGRUND

Typ-2-Diabetes (DMT2) ist im Vereinigten Königreich wie weltweit ein großes Gesundheitsproblem. Die erhöhte Prävalenz von DMT2 im Vereinigten Königreich ist eng mit der erhöhten Prävalenz von Fettleibigkeit verbunden, wobei das Risiko für Diabetes schätzungsweise mit jedem zugenommenen Kilogramm um 4,5 bis 9 Prozent steigt (1). Prädiabetes ist auch mit einer Zunahme des Körpergewichts verbunden und ist ein kritischer Schritt in der Entwicklung von T2DM.

Prädiabetes erhöht auch das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Es wird angenommen, dass dies auf die Hyperglykämie und glykämische Variabilität zurückzuführen ist, die im prädiabetischen Zustand beobachtet werden. Sowohl Hyperglykämie als auch glykämische Variabilität sind mit oxidativem Stress verbunden. Es wird postuliert, dass oxidativer Stress Endothelschäden verursacht, die zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führen können. Eine Verringerung der Hyperglykämie und der glykämischen Variabilität kann zu einer Verringerung des oxidativen Stresses führen.

Es wurde gezeigt, dass eine Reihe von Darmhormonen, die physiologisch als Reaktion auf Nahrung freigesetzt werden, den menschlichen Appetit stark hemmen und die Nahrungsaufnahme und die Glukosehomöostase hemmen (2). Zwei dieser Darmhormone, Glukagon wie Peptid-1 (GLP-1) und Peptid YY (PYY), werden von den neuroendokrinen L-Zellen im Dickdarm freigesetzt und haben nachweisbare appetitzügelnde Wirkungen bei Tieren und Menschen (3-6). GLP-1 verbessert auch die glykämische Kontrolle, indem es die B-Zellen der Bauchspeicheldrüse dazu stimuliert, Insulin in einer glukoseabhängigen Weise abzusondern, die Glukagonfreisetzung hemmt und die hepatische Glukoseabgabe reduziert (7-9). Es hat sich gezeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit GLP-1-Agonisten beim Menschen zu einem signifikanten Gewichtsverlust führt (10).

Arbeiten von uns und anderen an Nagetieren haben gezeigt, dass diätetische fermentierbare Kohlenhydrate (FCHOs) die zirkulierenden PYY- und GLP-1-Spiegel signifikant erhöhen können, während sie die Appetitzentren im Hypothalamus unterdrücken (11-12). Dies führt zu weniger Körperfett und Bauchfett ohne Gesamtwirkung auf das Gewicht; Da Bauchfett jedoch ein wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor bei Diabetes ist, ist dieser Effekt wahrscheinlich gesundheitsfördernd (13-14). Beim Menschen gibt es eine Reihe von Kurzzeitstudien, die eine Zunahme des Sättigungsgefühls nach dem Verzehr von FCHOs (15-16) berichten, und eine einjährige Studie mit Kindern, die das FCHO-Inulin konsumierten, zeigte einen signifikanten Gewichtsverlust im Vergleich zu Kontrollen (17). Es wurde auch gezeigt, dass FCHO die Insulinsensitivität erhöht, den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt und die Lipidoxidation bei übergewichtigen Personen mit und ohne Diabetes verstärkt (18,19), Wirkungen, die durch den FCHO-induzierten GLP-1-Anstieg (GLP- 1 wurde in diesen Studien nicht gemessen). Selbst eine kurzzeitige Einnahme von FCHO bei gesunden Probanden hat eine ähnliche Wirkung auf die glykämische Kontrolle (20).

STUDIENDESIGN

Inulin wird in allen 3 Untersuchungen als FCHO-Ergänzung verwendet. Inulin hat keine bekannte Wirkung auf den Dünndarm, da es im Dickdarm vollständig fermentiert wird. Inulin eignet sich daher ideal für die Untersuchung der Dickdarmfermentation auf den menschlichen Appetit, die glykämische Kontrolle und die Gewichtserhaltung. Prüfen

SCREENING-VERFAHREN

1. Durch telefonisches Screening werden die Mitglieder dieser Kohorte identifiziert, die die anfänglichen Screening-Kriterien erfüllen:

   Erwachsene über 18 Jahre, Teilnehmer ohne größere Stoffwechselerkrankung – einschließlich Diabetes, ohne bekannte/diagnostizierte Magen-Darm-Probleme wie entzündliche Darmerkrankungen, Reizdarmsyndrom usw. und ohne Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 2 Jahren.

2. Im Sir John McMichael Centre durchlaufen die Teilnehmer Folgendes:

Ein oraler Glukosetoleranztest.

Eine Blutprobe von 30 ml wird für ein großes Blutbild, Leberfunktionstests, Elektrolyte, Schilddrüsenfunktionstests, HbA1c und Glukose entnommen.

Körpergewicht und Körpergröße werden aufgezeichnet.

DETAILLIERTES PROTOKOLL

APPETIT-STUDIENSITZUNGEN

Besuche 1, 2, 3 & 4 in Untersuchung 1.

Die Teilnehmer kommen über Nacht nüchtern an (10 Stunden Fasten). Nach Erklärung der Verfahren und Bestätigung, dass der Teilnehmer mit dem Fortfahren einverstanden ist, wird das Körpergewicht aufgezeichnet.

Eine Kanüle wird in eine Unterarmvene eingeführt, was die Blutentnahme während des Tages erleichtert. Es werden zwei Grundlinien-Blutproben entnommen. Visuelle Analogskalen (VAS) werden bei jeder Blutentnahme ausgefüllt. Das Stichprobenschema ist unten dargestellt. Insgesamt 80 ml Blut werden während der Untersuchung 1 der Appetitstudie Tage entnommen, und insgesamt 115 ml werden während jedes Besuchs der Appetitstudie in Untersuchung 3 entnommen. Visuelle Analogskalen zur Beurteilung des Appetits werden bei jeder Blutentnahme ausgefüllt. Die Fragen der visuellen Analogskala beinhalten: "Wie voll fühlen Sie sich gerade?" und "Wie hungrig fühlen Sie sich gerade?" und "Wie viel könnten Sie gerade essen?". Sie werden antworten, indem sie eine vertikale Markierung auf einer zehn Zentimeter langen Linie machen, die mit den Begriffen „überhaupt nicht“ und „extrem“ verankert ist. Ebenso werden Nebenwirkungen wie Übelkeit, Übelkeit, Blähungen, Völlegefühl, Durchfall und allgemeines Wohlbefinden beurteilt.

Zum Zeitpunkt 0 wird das Frühstück serviert und die Teilnehmer haben 20 Minuten Zeit, um die Mahlzeit zu sich zu nehmen. Das Mittagessen wird bei 240 Minuten serviert, und der Mahlzeitentest wird bei 440 Minuten nach der letzten Blutentnahme serviert.

Während der Studiensitzung werden die Teilnehmer gebeten, körperliche Aktivität zu minimieren. Wasser ist frei erlaubt, obwohl die Teilnehmer gebeten werden, nicht weniger als 10 Minuten vor einer Blutprobe und VAS-Beendigung zu trinken. Bei 440 Minuten wird eine vorher abgewogene Mahlzeit serviert. Die Mahlzeit wird im Überfluss serviert und die Teilnehmer werden gebeten, zu essen, bis sie angenehm satt sind. Zum Essen wird ein Krug Wasser gereicht und auch die Wasseraufnahme wird protokolliert.

In Untersuchung 3 sind die Studiensitzungen kürzer und bestehen aus einem Frühstück und einem Essenstest zum Mittagessen.

EINS ZU EINS ERNÄHRUNGSBERATUNG

In Untersuchung 3 erhalten alle Teilnehmer in den Wochen 1, 2, 4 und 7 eine Ernährungsberatung. Die den Teilnehmern gegebenen Anweisungen werden auf der Grundlage des aktuellen Gewichts- und Energiebedarfs individualisiert, im Einklang mit dem üblichen Betreuungspaket, das in einer Ernährungsklinik angeboten wird. Die Teilnehmer werden angewiesen, über 9 Wochen eine Gewichtsabnahme von 5 % anzustreben.

ERGÄNZUNG UNTER FREILEBENDEN BEDINGUNGEN

Das Nahrungsergänzungsmittel wird in Beuteln (mit 10-g-Portionen) bereitgestellt. Während der Einlaufphase wird die tägliche Einnahme schrittweise auf 30 g pro Tag über 4 Wochen erhöht. Während dieser Einlaufphase werden die Ermittler die Teilnehmer zweimal per E-Mail oder Telefon kontaktieren, um sicherzustellen, dass die Faserergänzung keine unerwünschten Nebenwirkungen hat, und um sicherzustellen, dass die Anweisungen befolgt werden, und um alle Fragen der Teilnehmer zu beantworten. Die Probanden nehmen dann bis zum Ende der Studie (nach 6 Wochen für Untersuchung 1 oder 18 Wochen für Untersuchung 3) täglich 30 g ein.

AUSWASCHPERIODE

In den Untersuchungen 1 und 2 wird es eine Auswaschphase von 4 Wochen geben, bevor der Proband die alternative Ergänzung übertritt.

ERNÄHRUNGSAUFZEICHNUNGEN, APPETIT UND NEBENWIRKUNGEN

Für die 3 Tage vor den Besuchen 1, 2 und 3 während der Untersuchung 1 und den Besuchen 1, 6 und 7 während der Untersuchung 3 ist ein 3-tägiges Ernährungsprotokoll zu führen. An denselben Tagen werden das Appetitgefühl und die Nebenwirkungen bewertet mit visuellen Analogskalen. Die Fragen der visuellen Analogskala beinhalten: „Wie satt haben Sie sich heute nach dem Essen gefühlt?“ und "Wie hungrig waren Sie heute zwischen den Mahlzeiten?". Sie werden antworten, indem sie eine vertikale Markierung auf einer zehn Zentimeter langen Linie machen, die mit den Begriffen „überhaupt nicht“ und „extrem“ verankert ist. Ebenso werden Nebenwirkungen wie Übelkeit, Übelkeit, Blähungen, Völlegefühl, Durchfall und allgemeines Wohlbefinden beurteilt.

METHODEN ZUR BEWERTUNG VON INSULIN- UND GLUKOSEHOMOSTASIS-MAHLZEIT-TOLERANZTEST Der Teilnehmer besucht die klinische Untersuchungseinheit für 12 Stunden im Fasten. Eine Kanüle wird in ihren Unterarm eingeführt. Es werden drei nüchterne Blutproben entnommen (-30, -15 und 0). Eine Standard-Testmahlzeit von einem Kellogg's-Frühstücksriegel und ein Certain Plus werden gegeben. Blut wird um 0, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 und 240 Minuten abgenommen. Dies wird zur Berechnung des Glukoseprofils, der Basalinsulinreaktion, der Insulinempfindlichkeit in der dynamischen Phase, der Insulinsensitivität in der statischen Phase, DI = Insulin in der dynamischen Phase X Insulin in der statischen Phase, der GIP- und GLP-1-Reaktion verwendet.

Kostenlose lebende Glukoseüberwachung: Medtronic iPro Kontinuierlicher Glukosemonitor wird zur Bewertung der 5-tägigen kontinuierlichen Glukoseüberwachung verwendet. 5-tägige kontinuierliche Glukoseüberwachung zur Beurteilung der „frei lebenden“ Glukosehomöostase. Diese interstitiellen Flüssigkeitsglukosedaten werden auf mittlere Glukose- und glykämische Variabilitätsmessungen analysiert, einschließlich glykämischer Exkursionen der mittleren Amplitude (MAGE), kontinuierlicher überlappender glykämischer Nettowirkung (CONGA) und Risikoindizes wie niedriger Blutglukoseindex (LBGI), hoher Blutglukoseindex ( HBGI) und das durchschnittliche tägliche Risikoverhältnis (ADRR). Für den Teilnehmer bedeutet dies, dass eine kleine Plastikkanüle in das Unterhautgewebe seines Bauches eingesetzt wird. Die Teilnehmer müssen außerdem an 4 aufeinanderfolgenden Tagen 3 Fingerstich-Glukosemessungen vornehmen, während sie das CGM tragen.

GANZKÖRPER-MRT-UNTERSUCHUNG In Untersuchung 3 wird eine anatomische Ganzkörper-MR-Untersuchung durchgeführt, um das gesamte und regionale Fettvolumen zu bestimmen, und eine Magnetresonanzspektroskopie (MRS) wird durchgeführt, um den Lipidgehalt in den inneren Organen wie Leber (IHCL) und Muskeln zu messen ( IMCL), wie Soleus und Tibialis.

Die Teilnehmer werden nach einer 10-stündigen Fastennacht in der Robert Steiner MRI-Einheit im Hammersmith Hospital behandelt. Der Studienbesuch dauert 1 Stunde. Die Teilnehmer werden gebeten, am Tag vor jedem Besuch auf anstrengende Übungen und Alkoholkonsum zu verzichten.

Zunächst füllen die Probanden ein Metallprüfungsformular aus. Als nächstes ziehen sich die Probanden Krankenhauskleidung an und werden gebeten, sich auf den Wagen im Scanner zu legen. Die Probanden liegen auf dem Rücken oder auf dem Bauch im Scanner und werden automatisch durch den Scanner bewegt. Während sich die Teilnehmer im Scanner befinden, haben sie Zugriff auf einen Summer, um einen Alarm auszulösen, und können Anweisungen von der Scan-Konsole hören und darauf reagieren. Die Probanden bleiben bis zu 1 Stunde im MRT-Scanner. Das Scannen wird entweder mit dem Philips 3,0 Tesla oder dem Philips 1,5 Tesla MR-Scanner in der Robert Steiner MRT-Einheit des Hammersmith Hospital durchgeführt. Keine der zu verwendenden Magnetresonanz-Bildgebungstechniken verwendet ionisierende Strahlung oder intravenöse Kontrastmittel. Außerdem werden Gewicht, Größe, Taillen- und Hüftumfang der Teilnehmer mit einem Maßband erfasst.