Progresjon og etiologi av kortikal porøsitet ved diabetisk beinsykdom (PREPT2D)

Det overordnede målet med denne foreslåtte studien er å undersøke de underliggende biologiske prosessene som driver økt kortikal porøsitet ved type 2-diabetes og å forstå den langsgående utviklingen av human diabetisk beinsykdom med et spesielt fokus på kortikal porøsitet. Etterforskerne foreslår den første longitudinelle studien av poreprogresjon hos T2D-pasienter, som vil bli utført ved hjelp av en ny kombinert høyoppløselig perifer kvantitativ computertomografi (HR-pQCT) og kontrastforsterket magnetisk resonans (CE MR) avbildningsmetode. Etterforskerne vil bruke nye bildeanalysetilnærminger for å karakterisere poreinnhold og romlig fordeling av porøsitet i cortex, og mikrofinitt element (μFE) analyse for å kvantifisere biomekanisk påvirkning av porøsitet.

Beinkvalitetssvikt som ligger til grunn for økt skjørhet i T2D er ikke fullt ut forstått. På vevsnivå pågår forskning som evaluerer mangler i materialegenskaper og bruddmotstand. På det strukturelle nivået er økt kortikal porøsitet et klart etablert underskudd i beinkvalitet ved T2D. Porøsitet er en viktig determinant for styrke, stivhet og bruddseighet i kortikalt vev, og representerer derfor et viktig mål for forebygging eller reversering av T2D-assosiert skjelettskjørhet.

Mekanismene som driver økt kortikal porøsitet i T2D er ukjente. For å utvikle behandlinger spesifikt rettet mot forebygging eller reversering av patologisk porøsitet, må etterforskerne forstå de biologiske driverne for porøsitet. I dag er disse biologiske driverne ukjente. Innenfor den kompakte cortex har dannelse av store kortikale porer blitt tilskrevet klynging av osteoner og sammenslåing av haversiske kanaler. Ved den endokortikale grensen er det antatt at "trabekularisering" eller ekspansjon av margrommet fører til observerte økninger i kortikal porøsitet. Flere mekanismer for utvidelse av porerommet er sannsynligvis på spill ved diabetisk beinsykdom.

Økt margfedt og kompromittert mikrovaskulær helse er anerkjente aspekter ved T2D mellitus, og kan være involvert i utviklingen av patologisk porøsitet. Studier som undersøker gnagermodeller og mennesker har etablert sammenhengen mellom økt margfett med T2D. (BMI alene har derimot ikke vist seg å ha en assosiasjon med margfett.) Økt margfett er i sin tur assosiert med lav beinmineraltetthet (BMD) og dårlig trabekulær mikrostruktur. Etterforskerne har også dokumentert at økt margfett er assosiert med vertebralt brudd, uavhengig av BMD. Det historiske konseptet med margfett som bare et passivt fyllstoff har blitt erstattet av en forståelse for dette fettdepotet som en dynamisk aktør innen beinkvalitet. Til dags dato har denne koblingen blitt studert primært i form av trabekulær benmikrostruktur; etterforskerne foreslår at det også kan være en aktør innen kortikal beinmikrostruktur. Mikrovaskulære komplikasjoner av T2D er blant de mest alvorlige manifestasjonene av sykdommen. Ved avansert sykdom fører neovaskularisering gjennom prosessen med angiogenese til progresjon av retinopati og nefropati. Nyere arbeid har antydet at mikrovaskulær patologi også påvirker trabekulær beinkvalitet ved diabetes. I kortikalt bein, hvor størstedelen av porøsiteten inneholder blodkar, nødvendiggjør neovaskularisering fjerning av beinvev. Derfor antar etterforskerne at mikrovaskulær patologi kan påvirke kortikale mikrostrukturelle endringer i T2D.

Innhold av patologisk porerom kan indikere drivere for utvidelse av porerom, og føre til strategier for å forutsi og forebygge porøsitetsrelaterte brudd. Karakterisering av poreinnhold kan indikere utvidelse av porerommet ved utvidelse av marghulen, utvidelse av det vaskulære nettverket eller begge deler. Hvis etterforskerne oppdager at endret margfordeling eller sammensetning er assosiert med økt porøsitet i T2D, tyder dette på at utvidelse av marghulen kan bidra til patologisk porøsitet. I dette tilfellet vil etterforskerne rette fremtidig innsats mot det nye emnet fett-ben-interaksjoner, spesifikt: 1) balansen mellom osteoblast- og adipocyttdifferensiering som oppstår fra en felles multipotent forløper; og 2) virkningen av adipokiner på beinremodellering. Hvis etterforskerne fastslår at endret kardistribusjon eller mikrovaskulær helse er assosiert med økt porøsitet i T2D, tyder dette på at det vaskulære nettverket kan bidra til patologisk porøsitet. I dette tilfellet vil etterforskerne rette fremtidig forskning mot interaksjonen mellom det vaskulære systemet og ombygging av kortikal bein. Det vaskulære systemet er kjent for å påvirke beinremodellering gjennom vasoaktive stoffer frigjort av endotelceller. I sammenheng med ubruk, for eksempel, er bentap assosiert med økt vaskularitet og hyperemi, oppnådd ved frigjøring av vasoaktive stoffer fra endotelceller. Ettersom etterforskerne ser på disse mulige mekanismene for økt kortikal porøsitet, vil passende behandlingsstrategier bli avklart. Spesielt kan økt porøsitet relatert til fettmetabolisme indikere intervensjoner fokusert på å rette mesenkymal stamcelledifferensiering mot osteoblastogenese eller regulere adipokinvirkning på beinremodellering. Alternativt kan økt porøsitet på grunn av mikrovaskulær skade indikere modulering av vasoregulatorer eller antiangiogene terapi som brukes for å bekjempe neovaskularisering og beinerosjon ved revmatoid artritt.