Progressie en etiologie van corticale porositeit bij diabetische botziekte (PREPT2D)

Het algemene doel van deze voorgestelde studie is om de onderliggende biologische processen te onderzoeken die een verhoogde corticale porositeit veroorzaken in de setting van diabetes type 2 en om de longitudinale evolutie van menselijke diabetische botziekte te begrijpen, met een speciale focus op corticale porositeit. De onderzoekers stellen de eerste longitudinale studie van porieprogressie bij T2D-patiënten voor, die zal worden uitgevoerd met behulp van een nieuwe gecombineerde hoge-resolutie perifere kwantitatieve computertomografie (HR-pQCT) en contrastversterkte magnetische resonantie (CE MR) beeldvormingsbenadering. De onderzoekers zullen nieuwe benaderingen voor beeldanalyse gebruiken om de porie-inhoud en ruimtelijke verdeling van porositeit in de cortex te karakteriseren, en micro-eindige-elementenanalyse (μFE) om de biomechanische impact van porositeit te kwantificeren.

Botkwaliteitstekorten die ten grondslag liggen aan verhoogde fragiliteit bij T2D worden niet volledig begrepen. Op weefselniveau is er onderzoek gaande om tekorten in materiaaleigenschappen en breukweerstand te evalueren. Op structureel niveau is verhoogde corticale porositeit een duidelijk vastgesteld tekort in botkwaliteit bij T2D. Porositeit is een belangrijke bepalende factor voor sterkte, stijfheid en breuktaaiheid van corticaal weefsel en vormt daarom een ​​belangrijk doelwit voor de preventie of omkering van T2D-geassocieerde skeletfragiliteit.

De mechanismen die zorgen voor verhoogde corticale porositeit in T2D zijn onbekend. Om behandelingen te ontwikkelen die specifiek gericht zijn op het voorkomen of omkeren van pathologische porositeit, moeten de onderzoekers de biologische drijfveren van porositeit begrijpen. Tegenwoordig zijn deze biologische drijfveren onbekend. Binnen de compacte cortex wordt de vorming van grote corticale poriën toegeschreven aan clustering van osteonen en samenvoeging van Haversiaanse kanalen. Aan de endocorticale grens wordt verondersteld dat 'trabecularisatie' of mergruimte-expansie de waargenomen toename van corticale porositeit veroorzaakt. Meerdere mechanismen van porieruimte-uitbreiding spelen waarschijnlijk een rol bij diabetische botziekte.

Verhoogde vetzucht in het merg en verminderde microvasculaire gezondheid zijn erkende aspecten van T2D mellitus en kunnen betrokken zijn bij de ontwikkeling van pathologische porositeit. Studies die knaagdiermodellen en mensen onderzoeken, hebben de associatie van verhoogd mergvet met T2D vastgesteld. (BMI alleen heeft daarentegen geen verband met beenmergvet.) Verhoogd mergvet wordt op zijn beurt geassocieerd met een lage botmineraaldichtheid (BMD) en een slechte trabeculaire microstructuur. De onderzoekers hebben ook gedocumenteerd dat verhoogd mergvet geassocieerd is met wervelfracturen, onafhankelijk van de BMD. Het historische concept van mergvet als slechts een passieve vuller is vervangen door een waardering voor dit vetdepot als een dynamische speler in botkwaliteit. Tot op heden is deze link voornamelijk bestudeerd in termen van trabeculaire botmicrostructuur; de onderzoekers stellen voor dat het ook een speler zou kunnen zijn in de microstructuur van corticaal bot. Microvasculaire complicaties van T2D behoren tot de ernstigste manifestaties van de ziekte. Bij gevorderde ziekte leidt neovascularisatie door het proces van angiogenese tot progressie van retinopathie en nefropathie. Recent werk heeft gesuggereerd dat microvasculaire pathologie ook de trabeculaire botkwaliteit bij diabetes beïnvloedt. In corticaal bot, waar het grootste deel van de porositeit bloedvaten bevat, vereist neovascularisatie de verwijdering van botweefsel. Daarom veronderstellen de onderzoekers dat microvasculaire pathologie corticale microstructurele veranderingen in T2D kan beïnvloeden.

Het gehalte aan pathologische porieruimte kan duiden op oorzaken van porieruimte-uitbreiding en leiden tot strategieën voor het voorspellen en voorkomen van porositeitsgerelateerde fracturen. Karakterisering van de porie-inhoud kan wijzen op vergroting van de porieruimte door uitzetting van de mergholte, uitzetting van het vasculaire netwerk of beide. Als de onderzoekers ontdekken dat een veranderde mergverdeling of -samenstelling geassocieerd is met verhoogde porositeit in T2D, suggereert dit dat expansie van de mergholte kan bijdragen aan pathologische porositeit. In dit geval zouden de onderzoekers toekomstige inspanningen richten op het opkomende onderwerp van vet-bot-interacties, met name: 1) de balans tussen osteoblast- en adipocytdifferentiatie die optreedt vanuit een gemeenschappelijke multipotente voorloper; en 2) de werking van adipokines op botremodellering. Als de onderzoekers vaststellen dat een veranderde vaatdistributie of microvasculaire gezondheid geassocieerd is met verhoogde porositeit in T2D, suggereert dit dat het vasculaire netwerk mogelijk bijdraagt ​​aan pathologische porositeit. In dit geval zouden de onderzoekers toekomstig onderzoek richten op de interactie tussen het vasculaire systeem en corticale botremodellering. Het is bekend dat het vasculaire systeem botremodellering beïnvloedt door vasoactieve stoffen die vrijkomen door endotheelcellen. In de context van onbruik wordt botverlies bijvoorbeeld geassocieerd met verhoogde vasculariteit en hyperemie, bereikt door het vrijkomen van vasoactieve stoffen door endotheelcellen. Terwijl de onderzoekers kijken naar deze mogelijke mechanismen van verhoogde corticale porositeit, zullen geschikte behandelingsstrategieën worden verduidelijkt. Specifiek zou verhoogde porositeit gerelateerd aan vetmetabolisme kunnen wijzen op interventies die gericht zijn op het sturen van mesenchymale stamceldifferentiatie naar osteoblastogenese of het reguleren van de adipokine-actie op botremodellering. Als alternatief kan een verhoogde porositeit als gevolg van microvasculaire schade duiden op modulatie van vasoregulatoren of anti-angiogene therapie zoals gebruikt om neovascularisatie en boterosie bij reumatoïde artritis te bestrijden.