Progression og ætiologi af kortikal porøsitet ved diabetisk knoglesygdom (PREPT2D)

Det overordnede mål med denne foreslåede undersøgelse er at undersøge de underliggende biologiske processer, der driver øget kortikal porøsitet i forbindelse med type 2-diabetes og at forstå den longitudinelle udvikling af human diabetisk knoglesygdom med særligt fokus på kortikal porøsitet. Forskerne foreslår den første longitudinelle undersøgelse af poreprogression hos T2D-patienter, som vil blive udført ved hjælp af en ny kombineret højopløsnings perifer kvantitativ computertomografi (HR-pQCT) og kontrastforstærket magnetisk resonans (CE MR) billeddannelsesmetode. Forskerne vil bruge nye billedanalysemetoder til at karakterisere poreindhold og rumlig fordeling af porøsitet i cortex og mikrofinite element (μFE) analyse til at kvantificere biomekanisk påvirkning af porøsitet.

Knoglekvalitetsunderskud, der ligger til grund for øget skrøbelighed i T2D, er ikke fuldt ud forstået. På vævsniveau er forskning i gang, der evaluerer mangler i materialeegenskaber og brudmodstand. På det strukturelle niveau er øget kortikal porøsitet et klart etableret underskud i knoglekvalitet i T2D. Porøsitet er en væsentlig determinant for styrke, stivhed og brudsejhed af kortikalt væv og repræsenterer derfor et vigtigt mål for forebyggelse eller reversering af T2D-associeret skeletskørhed.

Mekanismerne, der driver øget kortikal porøsitet i T2D, er ukendte. For at udvikle behandlinger, der er specifikt målrettet mod forebyggelse eller reversering af patologisk porøsitet, skal efterforskerne forstå de biologiske drivkræfter bag porøsitet. I dag er disse biologiske drivkræfter ukendte. Inden for den kompakte cortex er dannelsen af ​​store kortikale porer blevet tilskrevet klynging af osteoner og sammensmeltning af Haversian-kanaler. Ved den endokortikale grænse antages 'trabekularisering' eller marvrumsudvidelse at drive observerede stigninger i kortikal porøsitet. Flere mekanismer for udvidelse af porerummet er sandsynligvis på spil ved diabetisk knoglesygdom.

Øget marvfedt og kompromitteret mikrovaskulær sundhed er anerkendte aspekter af T2D mellitus og kan være impliceret i udviklingen af ​​patologisk porøsitet. Undersøgelser, der undersøger gnavermodeller og mennesker, har etableret sammenhængen mellem øget marvfedt og T2D. (BMI alene har derimod ikke vist sig at have en sammenhæng med marvfedt.) Øget marvfedt er til gengæld forbundet med lav knoglemineraltæthed (BMD) og dårlig trabekulær mikrostruktur. Forskerne har også dokumenteret, at øget marvfedt er forbundet med hvirvelbrud, uafhængigt af BMD. Det historiske koncept med marvfedt som blot et passivt fyldstof er blevet afløst af en påskønnelse af dette fedtdepot som en dynamisk spiller inden for knoglekvalitet. Til dato er denne forbindelse primært blevet undersøgt med hensyn til trabekulær knoglemikrostruktur; efterforskerne foreslår, at det også kunne være en spiller i kortikal knoglemikrostruktur. Mikrovaskulære komplikationer af T2D er blandt de mest alvorlige manifestationer af sygdommen. Ved fremskreden sygdom fører neovaskularisering gennem angiogenese-processen til progression af retinopati og nefropati. Nyligt arbejde har antydet, at mikrovaskulær patologi også påvirker trabekulær knoglekvalitet ved diabetes. I kortikal knogle, hvor størstedelen af ​​porøsiteten indeholder blodkar, nødvendiggør neovaskularisering fjernelse af knoglevæv. Derfor antager efterforskerne, at mikrovaskulær patologi kan påvirke kortikale mikrostrukturelle ændringer i T2D.

Indhold af patologisk porerum kan indikere drivere til porerumsudvidelse og føre til strategier til at forudsige og forebygge porøsitetsrelaterede frakturer. Karakterisering af poreindhold kan indikere porerumsforstørrelse ved udvidelse af marvhulen, udvidelse af det vaskulære netværk eller begge dele. Hvis efterforskerne opdager, at ændret marvfordeling eller -sammensætning er forbundet med øget porøsitet i T2D, tyder dette på, at udvidelse af marvhulen kan bidrage til patologisk porøsitet. I dette tilfælde vil efterforskerne rette fremtidige bestræbelser mod det nye emne om fedt-knogle-interaktioner, specifikt: 1) balancen mellem osteoblast- og adipocytdifferentiering, der opstår fra en fælles multipotent precursor; og 2) virkningen af ​​adipokiner på knogleombygning. Hvis efterforskerne fastslår, at ændret karfordeling eller mikrovaskulær sundhed er forbundet med øget porøsitet i T2D, tyder dette på, at det vaskulære netværk kan bidrage til patologisk porøsitet. I dette tilfælde vil efterforskerne rette fremtidig forskning mod interaktionen mellem det vaskulære system og ombygning af kortikal knogle. Det vaskulære system er kendt for at påvirke knogleomdannelse gennem vasoaktive stoffer frigivet af endotelceller. I forbindelse med manglende brug er knogletab f.eks. forbundet med øget vaskularitet og hyperæmi, opnået ved frigivelse af vasoaktive stoffer fra endotelceller. Efterhånden som efterforskerne ser på disse mulige mekanismer for øget kortikal porøsitet, vil passende behandlingsstrategier blive afklaret. Specifikt kan øget porøsitet relateret til fedtmetabolisme indikere interventioner fokuseret på at dirigere mesenkymal stamcelledifferentiering mod osteoblastogenese eller regulering af adipokinvirkning på knogleombygning. Alternativt kan øget porøsitet på grund af mikrovaskulær skade indikere modulering af vasoregulatorer eller anti-angiogene terapi, som anvendes til at bekæmpe neovaskularisering og knogleerosion ved reumatoid arthritis.