Progressão e Etiologia da Porosidade Cortical na Doença Óssea Diabética (PREPT2D)

O objetivo geral deste estudo proposto é investigar os processos biológicos subjacentes que levam ao aumento da porosidade cortical no cenário do diabetes tipo 2 e entender a evolução longitudinal da doença óssea diabética humana com foco especial na porosidade cortical. Os pesquisadores propõem o primeiro estudo longitudinal da progressão dos poros em pacientes com DM2, que será realizado usando uma nova abordagem combinada de tomografia computadorizada quantitativa periférica de alta resolução (HR-pQCT) e ressonância magnética com contraste (CE MR). Os investigadores usarão novas abordagens de análise de imagem para caracterizar o conteúdo de poros e a distribuição espacial da porosidade dentro do córtex, e análise de elementos micro finitos (μFE) para quantificar o impacto biomecânico da porosidade.

Os déficits de qualidade óssea subjacentes ao aumento da fragilidade no DM2 não são totalmente compreendidos. No nível do tecido, pesquisas avaliando déficits nas propriedades do material e resistência à fratura estão em andamento. No nível estrutural, o aumento da porosidade cortical é um déficit claramente estabelecido na qualidade óssea no DM2. A porosidade é um dos principais determinantes da força, rigidez e tenacidade à fratura do tecido cortical e, portanto, representa um alvo importante para a prevenção ou reversão da fragilidade esquelética associada ao DM2.

Os mecanismos que levam ao aumento da porosidade cortical no DM2 são desconhecidos. Para desenvolver tratamentos especificamente voltados para a prevenção ou reversão da porosidade patológica, os investigadores devem entender os fatores biológicos da porosidade. Hoje, esses drivers biológicos são desconhecidos. Dentro do córtex compacto, a formação de grandes poros corticais foi atribuída ao agrupamento de ósteons e à fusão dos canais de Havers. Na borda endocortical, a 'trabecularização' ou expansão do espaço medular é a hipótese de conduzir aumentos observados na porosidade cortical. Múltiplos mecanismos de expansão do espaço poroso provavelmente estão em jogo na doença óssea diabética.

O aumento da adiposidade medular e o comprometimento da saúde microvascular são aspectos reconhecidos do DM2 e podem estar implicados no desenvolvimento da porosidade patológica. Estudos investigando modelos de roedores e humanos estabeleceram a associação do aumento da gordura da medula com o DM2. (O IMC sozinho, em contraste, não demonstrou ter uma associação com a gordura da medula.) O aumento da gordura medular - por sua vez - está associado à baixa Densidade Mineral Óssea (DMO) e microestrutura trabecular deficiente. Os investigadores também documentaram que o aumento da gordura medular está associado à fratura vertebral, independentemente da DMO. O conceito histórico de gordura da medula como meramente um enchimento passivo foi substituído por uma apreciação deste depósito de gordura como um jogador dinâmico na qualidade óssea. Até o momento, essa ligação foi estudada principalmente em termos de microestrutura óssea trabecular; os investigadores propõem que poderia ser um jogador na microestrutura do osso cortical também. As complicações microvasculares do DM2 estão entre as manifestações mais graves da doença. Na doença avançada, a neovascularização através do processo de angiogênese leva à progressão da retinopatia e nefropatia. Trabalhos recentes sugeriram que a patologia microvascular também afeta a qualidade do osso trabecular no diabetes. No osso cortical, onde a maior parte da porosidade contém vasos sanguíneos, a neovascularização requer a remoção do tecido ósseo. Portanto, os investigadores levantam a hipótese de que a patologia microvascular pode estar influenciando as alterações microestruturais corticais no DM2.

O conteúdo do espaço poroso patológico pode indicar drivers de expansão do espaço poroso e levar a estratégias para prever e prevenir fraturas relacionadas à porosidade. A caracterização do conteúdo dos poros pode indicar o alargamento do espaço poroso pela expansão da cavidade medular, expansão da rede vascular ou ambas. Se os investigadores descobrirem que a distribuição ou composição alterada da medula está associada ao aumento da porosidade no DM2, isso sugere que a expansão da cavidade medular pode estar contribuindo para a porosidade patológica. Nesse caso, os pesquisadores direcionariam esforços futuros para o tópico emergente das interações gordura-osso, especificamente: 1) o equilíbrio entre osteoblastos e diferenciação de adipócitos ocorrendo a partir de um precursor multipotente comum; e 2) a ação das adipocinas na remodelação óssea. Se os investigadores determinarem que a distribuição alterada dos vasos ou a saúde microvascular está associada ao aumento da porosidade no DM2, isso sugere que a rede vascular pode estar contribuindo para a porosidade patológica. Nesse caso, os pesquisadores direcionariam pesquisas futuras para a interação entre o sistema vascular e a remodelação óssea cortical. Sabe-se que o sistema vascular influencia a remodelação óssea por meio de substâncias vasoativas liberadas pelas células endoteliais. No contexto do desuso, por exemplo, a perda óssea está associada ao aumento da vascularização e hiperemia, conseguida pela liberação de substâncias vasoativas pelas células endoteliais. À medida que os investigadores analisam esses possíveis mecanismos de aumento da porosidade cortical, as estratégias de tratamento apropriadas serão esclarecidas. Especificamente, o aumento da porosidade relacionado ao metabolismo da gordura pode indicar intervenções focadas em direcionar a diferenciação das células-tronco mesenquimais para a osteoblastogênese ou regular a ação das adipocinas na remodelação óssea. Alternativamente, o aumento da porosidade devido a danos microvasculares pode indicar modulação de vasoreguladores ou terapia antiangiogênica usada para combater a neovascularização e a erosão óssea na artrite reumatoide.