Progression och etiologi för kortikal porositet vid diabetes bensjukdom (PREPT2D)

Det övergripande målet för denna föreslagna studie är att undersöka de underliggande biologiska processerna som driver ökad kortikal porositet vid typ 2-diabetes och att förstå den longitudinella utvecklingen av human diabetisk bensjukdom med särskilt fokus på kortikal porositet. Utredarna föreslår den första longitudinella studien av porprogression hos T2D-patienter, som kommer att utföras med en ny kombinerad högupplöst perifer kvantitativ datortomografi (HR-pQCT) och kontrastförstärkt magnetisk resonans (CE MR) avbildningsmetod. Utredarna kommer att använda nya bildanalysmetoder för att karakterisera porinnehåll och rumslig fördelning av porositet inom cortex, och mikrofinita element (μFE) analys för att kvantifiera den biomekaniska effekten av porositet.

Benkvalitetsbrister som ligger bakom ökad skörhet i T2D är inte helt klarlagda. På vävnadsnivå pågår forskning för att utvärdera brister i materialegenskaper och frakturmotstånd. På strukturell nivå är ökad kortikal porositet en tydligt etablerad brist på benkvalitet i T2D. Porositet är en viktig bestämningsfaktor för styrka, styvhet och frakturseghet hos kortikal vävnad, och representerar därför ett viktigt mål för att förhindra eller vända T2D-associerad skelettbräcklighet.

Mekanismerna som driver ökad kortikal porositet i T2D är okända. För att utveckla behandlingar specifikt inriktade på att förebygga eller vända patologisk porositet, måste utredarna förstå de biologiska drivkrafterna bakom porositet. Idag är dessa biologiska drivkrafter okända. Inom den kompakta cortexen har bildandet av stora kortikala porer tillskrivits sammanhopning av osteoner och sammanslagning av Haversiska kanaler. Vid den endokortikala gränsen antas "trabekularisering" eller märgutrymmesexpansion driva på observerade ökningar i kortikal porositet. Flera mekanismer för porutrymmesexpansion är sannolikt på spel vid diabetisk bensjukdom.

Ökad fettmärg och försämrad mikrovaskulär hälsa är erkända aspekter av T2D-mellitus och kan vara inblandade i utvecklingen av patologisk porositet. Studier som undersöker gnagarmodeller och människor har etablerat sambandet mellan ökat märgfett och T2D. (Enbart BMI har däremot inte visats ha ett samband med märgfett.) Ökat märgfett - i sin tur - är associerat med låg benmineraldensitet (BMD) och dålig trabekulär mikrostruktur. Utredarna har också dokumenterat att ökat märgfett är associerat med kotfraktur, oberoende av BMD. Det historiska konceptet med märgfett som bara ett passivt fyllmedel har ersatts av en uppskattning för denna fettdepå som en dynamisk aktör inom benkvalitet. Hittills har denna koppling studerats främst i termer av trabekulär benmikrostruktur; utredarna föreslår att det också skulle kunna vara en spelare i kortikal benmikrostruktur. Mikrovaskulära komplikationer av T2D är bland de allvarligaste manifestationerna av sjukdomen. Vid avancerad sjukdom leder neovaskularisering genom angiogenes till progression av retinopati och nefropati. Nyligen arbete har föreslagit att mikrovaskulär patologi också påverkar trabekulär benkvalitet vid diabetes. I kortikalt ben, där majoriteten av porositeten innehåller blodkärl, kräver neovaskularisering avlägsnande av benvävnad. Därför antar utredarna att mikrovaskulär patologi kan påverka kortikala mikrostrukturella förändringar i T2D.

Innehållet i patologiskt porutrymme kan indikera drivkrafter för porutrymmesexpansion och leda till strategier för att förutsäga och förhindra porositetsrelaterade frakturer. Karakterisering av porinnehåll kan indikera förstoring av porutrymmet genom expansion av märghålan, expansion av det vaskulära nätverket eller båda. Om utredarna upptäcker att förändrad märgfördelning eller sammansättning är associerad med ökad porositet i T2D, tyder detta på att expansion av märghålan kan bidra till patologisk porositet. I detta fall skulle utredarna rikta framtida ansträngningar mot det framväxande ämnet fett-ben-interaktioner, specifikt: 1) balansen mellan osteoblast- och adipocytdifferentiering som uppstår från en gemensam multipotent prekursor; och 2) verkan av adipokiner på benremodellering. Om utredarna fastställer att förändrad kärldistribution eller mikrovaskulär hälsa är associerad med ökad porositet i T2D, tyder detta på att det vaskulära nätverket kan bidra till patologisk porositet. I det här fallet skulle utredarna rikta framtida forskning mot interaktionen mellan det vaskulära systemet och ombyggnad av kortikalt ben. Det är känt att det vaskulära systemet påverkar benremodelleringen genom vasoaktiva substanser som frisätts av endotelceller. I samband med obruk, till exempel, är benförlust associerad med ökad vaskularitet och hyperemi, som uppnås genom frisättning av vasoaktiva substanser av endotelceller. När utredarna tittar på dessa möjliga mekanismer för ökad kortikal porositet kommer lämpliga behandlingsstrategier att klargöras. Specifikt kan ökad porositet relaterad till fettmetabolism indikera interventioner fokuserade på att styra mesenkymal stamcellsdifferentiering mot osteoblastogenes eller reglera adipokinverkan vid benombyggnad. Alternativt kan ökad porositet på grund av mikrovaskulär skada indikera modulering av vasoregulatorer eller anti-angiogenetisk terapi som används för att bekämpa neovaskularisering och benerosion vid reumatoid artrit.