Fortschreiten und Ätiologie der kortikalen Porosität bei diabetischer Knochenerkrankung (PREPT2D)

Das übergeordnete Ziel dieser vorgeschlagenen Studie besteht darin, die zugrunde liegenden biologischen Prozesse zu untersuchen, die zu einer erhöhten kortikalen Porosität bei Typ-2-Diabetes führen, und die Längsentwicklung menschlicher diabetischer Knochenerkrankungen mit besonderem Schwerpunkt auf der kortikalen Porosität zu verstehen. Die Forscher schlagen die erste Längsschnittstudie zur Porenprogression bei T2D-Patienten vor, die mit einem neuartigen kombinierten Ansatz aus hochauflösender peripherer quantitativer Computertomographie (HR-pQCT) und kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie (CE MR) durchgeführt wird. Die Forscher werden neuartige Bildanalyseansätze verwenden, um den Poreninhalt und die räumliche Verteilung der Porosität innerhalb des Kortex zu charakterisieren, sowie eine Mikro-Finite-Elemente-Analyse (μFE) zur Quantifizierung der biomechanischen Auswirkungen der Porosität.

Die Knochenqualitätsdefizite, die einer erhöhten Fragilität bei T2D zugrunde liegen, sind nicht vollständig geklärt. Auf Gewebeebene wird derzeit an der Bewertung von Defiziten bei Materialeigenschaften und Bruchfestigkeit geforscht. Auf struktureller Ebene ist eine erhöhte kortikale Porosität ein eindeutig nachgewiesenes Defizit der Knochenqualität bei Typ-2-Diabetes. Porosität ist ein wichtiger Faktor für die Festigkeit, Steifheit und Bruchzähigkeit des kortikalen Gewebes und stellt daher ein wichtiges Ziel für die Vorbeugung oder Umkehrung der T2D-assoziierten Skelettbrüchigkeit dar.

Die Mechanismen, die zu einer erhöhten kortikalen Porosität bei T2D führen, sind unbekannt. Um Behandlungen zu entwickeln, die speziell auf die Vorbeugung oder Umkehr pathologischer Porosität abzielen, müssen die Forscher die biologischen Ursachen der Porosität verstehen. Heute sind diese biologischen Treiber unbekannt. Innerhalb der kompakten Kortikalis wurde die Bildung großer kortikaler Poren auf die Ansammlung von Osteonen und die Verschmelzung von Havers-Kanälen zurückgeführt. Es wird angenommen, dass an der endokortikalen Grenze eine „Trabekularisierung“ oder eine Erweiterung des Markraums zu einem beobachteten Anstieg der kortikalen Porosität führt. Bei diabetischen Knochenerkrankungen spielen wahrscheinlich mehrere Mechanismen der Porenraumausdehnung eine Rolle.

Erhöhte Markadipositas und beeinträchtigte mikrovaskuläre Gesundheit sind anerkannte Aspekte von T2D mellitus und können mit der Entwicklung pathologischer Porosität in Zusammenhang stehen. Studien, die Nagetiermodelle und Menschen untersuchten, haben den Zusammenhang zwischen erhöhtem Markfett und T2D nachgewiesen. (Der BMI allein hat dagegen keinen Zusammenhang mit Knochenmarksfett.) Erhöhtes Markfett wiederum ist mit einer niedrigen Knochenmineraldichte (BMD) und einer schlechten trabekulären Mikrostruktur verbunden. Die Forscher haben auch dokumentiert, dass ein erhöhter Markfettanteil unabhängig von der BMD mit Wirbelfrakturen verbunden ist. Das historische Konzept, dass Markfett lediglich ein passiver Füllstoff war, wurde durch die Wertschätzung dieses Fettdepots als dynamischer Faktor für die Knochenqualität ersetzt. Bisher wurde dieser Zusammenhang hauptsächlich im Hinblick auf die trabekuläre Knochenmikrostruktur untersucht; Die Forscher vermuten, dass es auch eine Rolle bei der Mikrostruktur des kortikalen Knochens spielen könnte. Mikrovaskuläre Komplikationen bei T2D gehören zu den schwerwiegendsten Manifestationen der Krankheit. Bei fortgeschrittener Erkrankung führt die Neovaskularisation durch den Prozess der Angiogenese zum Fortschreiten der Retinopathie und Nephropathie. Neuere Arbeiten deuten darauf hin, dass mikrovaskuläre Pathologien auch die Qualität der trabekulären Knochen bei Diabetes beeinflussen. Im kortikalen Knochen, wo der Großteil der Porosität Blutgefäße enthält, erfordert die Neovaskularisation die Entfernung von Knochengewebe. Daher nehmen die Forscher an, dass die mikrovaskuläre Pathologie möglicherweise kortikale mikrostrukturelle Veränderungen bei T2D beeinflusst.

Der Inhalt des pathologischen Porenraums kann auf Treiber der Porenraumausdehnung hinweisen und zu Strategien zur Vorhersage und Vermeidung porositätsbedingter Brüche führen. Die Charakterisierung des Poreninhalts kann auf eine Vergrößerung des Porenraums durch Erweiterung der Markhöhle, Erweiterung des Gefäßnetzwerks oder beides hinweisen. Wenn die Forscher feststellen, dass eine veränderte Knochenmarksverteilung oder -zusammensetzung mit einer erhöhten Porosität bei T2D einhergeht, deutet dies darauf hin, dass die Erweiterung der Knochenmarkshöhle möglicherweise zur pathologischen Porosität beiträgt. In diesem Fall würden die Forscher zukünftige Anstrengungen auf das aufkommende Thema der Fett-Knochen-Wechselwirkungen richten, insbesondere: 1) das Gleichgewicht zwischen Osteoblasten- und Adipozytendifferenzierung, die aus einem gemeinsamen multipotenten Vorläufer erfolgt; und 2) die Wirkung von Adipokinen auf den Knochenumbau. Wenn die Forscher feststellen, dass eine veränderte Gefäßverteilung oder mikrovaskuläre Gesundheit mit einer erhöhten Porosität bei T2D verbunden ist, deutet dies darauf hin, dass das Gefäßnetzwerk möglicherweise zur pathologischen Porosität beiträgt. In diesem Fall würden die Forscher zukünftige Forschungen auf die Wechselwirkung zwischen dem Gefäßsystem und dem kortikalen Knochenumbau ausrichten. Es ist bekannt, dass das Gefäßsystem den Knochenumbau durch vasoaktive Substanzen beeinflusst, die von Endothelzellen freigesetzt werden. Im Zusammenhang mit Nichtgebrauch ist Knochenschwund beispielsweise mit einer erhöhten Vaskularität und Hyperämie verbunden, die durch die Freisetzung vasoaktiver Substanzen durch Endothelzellen erreicht wird. Während die Forscher diese möglichen Mechanismen einer erhöhten kortikalen Porosität untersuchen, werden geeignete Behandlungsstrategien geklärt. Insbesondere könnte eine erhöhte Porosität im Zusammenhang mit dem Fettstoffwechsel auf Interventionen hinweisen, die darauf abzielen, die Differenzierung mesenchymaler Stammzellen in Richtung Osteoblastogenese zu lenken oder die Adipokinwirkung auf den Knochenumbau zu regulieren. Alternativ könnte eine erhöhte Porosität aufgrund mikrovaskulärer Schäden auf eine Modulation von Vasoregulatoren oder eine antiangiogene Therapie hinweisen, die zur Bekämpfung von Neovaskularisation und Knochenerosion bei rheumatoider Arthritis eingesetzt wird.