Analiza metabolizmu lipidów i glukozy po operacji bariatrycznej

Tło: Chirurgia bariatryczna jest jedynym opartym na dowodach podejściem do skutecznej i trwałej utraty wagi. Szacuje się, że około 1/3 pacjentów poddawanych operacjom bariatrycznym choruje na cukrzycę typu 2, z dużym odsetkiem ustąpienia cukrzycy pooperacyjnej: 84-98% po bajpasach żołądka i 48-68% po zabiegach czysto restrykcyjnych(1, 2) . Inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, takie jak profil lipidowy i markery stanu zapalnego, również ulegają znacznej poprawie. 25% populacji Alberty jest otyłych, a 2,7% chorobliwie otyłych, jedna trzecia z nich cierpi na cukrzycę typu 2. Chirurgia bariatryczna u tych pacjentów przełoży się na wyleczenie cukrzycy typu II, radykalną poprawę jakości życia, poprawę długowieczności i obniżenie kosztów opieki zdrowotnej dla systemu.

Chorobliwa otyłość prowadzi do podwyższonego poziomu wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) w osoczu, a następnie do nadmiernego gromadzenia trójglicerydów w tkankach obwodowych. Nadmierny przyrost trójglicerydów jest niezależnym czynnikiem ryzyka insulinooporności, cukrzycy typu II i powikłań sercowo-naczyniowych. Chirurgia bariatryczna wiąże się z radykalną poprawą tych chorób współistniejących(2). Zabiegi czysto restrykcyjne (laparoskopowa regulowana opaska żołądkowa – LAGB) mogą różnić się od zabiegów hybrydowych (laparoskopowe pomostowanie żołądkowe roux-en-y – LRYGB) wpływem na cukrzycę i choroby układu krążenia. LAGB jest mniej skomplikowaną procedurą chirurgiczną, którą można wykonać w ramach chirurgii jednego dnia i charakteryzuje się wyjątkowo niską śmiertelnością w okresie okołooperacyjnym. LRYGB jest znacznie bardziej złożony i ma niski, ale istotny wskaźnik nieszczelności zespolenia i śmiertelności.

LAGB i LRYGB różnią się średnią procentową utratą nadwagi (%EWL)(2). Może to przyczynić się do rozbieżności w ich wpływie na choroby współistniejące. Jednak poprawa wrażliwości na insulinę i homeostaza glukozy następuje wcześnie po LRYGB, poprzedzając znaczną utratę masy ciała(3). Za te korzystne zmiany mogą odpowiadać pooperacyjne zmiany wchłaniania i metabolizmu lipidów wywołane procedurą upośledzającą wchłanianie. Aby zrozumieć różny wpływ LAGB i LRYGB na choroby współistniejące związane z otyłością, należy wyjaśnić związek między poprawą wrażliwości na insulinę a zmianami w metabolizmie lipidów. Początkowe zmniejszenie podaży kalorii po operacji bariatrycznej może poprawić odpowiedź tkanki tłuszczowej objawiającą się korzystnymi zmianami poziomu adipocytokin. Zaobserwowano pooperacyjny wzrost adiponektyny (4, 7) (mediator przeciwzapalny). Zmiany te korelują z utratą masy ciała i poprawą insulinooporności.

U otyłych osób z insulinoopornością insulina nie może osłabiać hydrolizy trójglicerydów zmagazynowanych w tkance tłuszczowej, co w konsekwencji prowadzi do nadmiernego uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krążenia i zwiększonego dostarczania kwasów tłuszczowych do mięśni, wątroby i trzustki. Nadmierne wchłanianie kwasów tłuszczowych do tych tkanek zaostrza wątrobową i mięśniową insulinooporność oraz upośledza wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki. Chirurgia bariatryczna poprawia wrażliwość na insulinę, co prowadzi do zahamowania hydrolizy triglicerydów tłuszczowych i zmniejszenia uwalniania wolnych FFA do krążenia. Ostatnio wykazano, że po LRYGB normalizuje się nie tylko zwiększony wyjściowy FFA, ale także zmieniony klirens FFA (8). Również pooperacyjne ograniczenie spożycia i wchłaniania tłuszczów prowadzi do obniżenia poziomu FFA we krwi. Po zabiegach zmniejszających wchłanianie, zmniejszających masę ciała, wrażliwość komórek beta na glukozę i kwasy tłuszczowe została podwojona wcześnie u pacjentów z cukrzycą, co doprowadziło do zmniejszenia wydzielania insuliny (9).

Oprócz udziału w insulinooporności, ciężka otyłość wiąże się również z podwyższonym stanem zapalnym. U osób otyłych z cukrzycą typu 2 i zespołem metabolicznym stężenie wysoce wrażliwego białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy, markera stanu zapalnego, jest podwyższone i koreluje z ciężkością nietolerancji glukozy i ciężkością stanu zapalnego (10). Po operacji bariatrycznej poziom białka C-reaktywnego (CRP) spada. Wykazano, że bypass żołądka zmniejsza biochemiczne czynniki ryzyka sercowego, w szczególności CRP, o 80% oprócz trójglicerydów, cholesterolu całkowitego, LDL i lipoproteiny A (7, 11).

Te zmiany w metabolizmie lipidów i glukozy obserwuje się w różnym stopniu po zabiegach restrykcyjnych i hybrydowych. Biorąc pod uwagę inny mechanizm działania, złożoność techniczną i profile bezpieczeństwa LAGB i LRYGB, kluczowe znaczenie ma wyjaśnienie ich wpływu na choroby współistniejące.

Hipoteza:

1. Poposiłkowe obniżenie poziomu wolnych kwasów tłuszczowych i lipidów w surowicy po LRYGB (procedura złego wchłaniania) jest większa niż po LAGB (procedura czysto restrykcyjna).
2. Zmniejszone poziomy wolnych kwasów tłuszczowych i lipidów w surowicy po LRYGB prowadzą do poprawy insulinooporności.

Uzasadnienie: Dowody kliniczne sugerują, że procedury czysto restrykcyjne (LAGB) wpływają inaczej na wchłanianie lipidów i metabolizm w porównaniu z procedurami hybrydowymi restrykcyjnymi/upośledzającymi wchłanianie (LRYGB). Może to być spowodowane złym wchłanianiem składnika LRYGB, w którym spożyty pokarm omija dwunastnicę i górną część jelita czczego, oba ważne dla trawienia i wchłaniania lipidów.

Projekt: Badanie przekrojowe mające na celu scharakteryzowanie wchłaniania i metabolizmu lipidów po zabiegach chirurgii bariatrycznej, przeprowadzone w klinice Weight Wise w szpitalu Royal Alexandra w Edmonton. Krew żylna zostanie pobrana po całonocnej głodówce, przed i po standaryzowanym posiłku lipidowym i poddana analizie pod kątem odpowiednich wskaźników biochemicznych. Kohorty badawcze stanowić będą pacjenci po LAGB, LRYGB, w okresie stabilizacji masy ciała, powyżej 12 miesięcy po operacji bariatrycznej. Grupa kontrolna obejmie pacjentów przedoperacyjnych leczonych bez interwencji farmakologicznej z powodu otyłości.

Metody: Rekrutacja i badanie fizykalne zostaną przeprowadzone w Weight Wise Clinic. Badania rozpoczną się w Clinical Investigation Unit, University of Alberta Hospital, o godzinie 7:00 po spożyciu posiłku w nocy poprzedzającej badanie, a następnie o 12:00 na czczo. Płynny posiłek będzie się składał z 240 ml suplementu diety w płynie Hormel Great Shake Plus, 203 Kcal/100 ml; 49% kalorii z tłuszczy, w większości nienasycone kwasy tłuszczowe pochodzenia sojowego; 38% kalorii z węglowodanów, 13% kalorii z białek. Pomiaru wagi dokona pielęgniarka. Zostanie pobrana podstawowa krew na czczo, a badani spożyją drugą porcję badanego posiłku. Posiłek testowy zostanie wypity przez słomkę w ciągu 15 minut. Pobieranie krwi będzie przeprowadzane po 10, 20, 30, 90 min, 4 i 6 h po rozpoczęciu przyjmowania standaryzowanego posiłku. Badani będą mogli chodzić lub siedzieć, ale nie będą mogli ćwiczyć podczas testu. Dozwolone będzie picie wody bez cukru. Krew zostanie pobrana przez założony na stałe cewnik żylny umieszczony w żyle łokciowej.

Analizy laboratoryjne: cholesterol całkowity w osoczu, cholesterol lipoproteinowy o małej gęstości, cholesterol lipoproteinowy o dużej gęstości, triglicerydy, stężenie i stopień nienasycenia kwasów tłuszczowych niezestryfikowanych, ApoB-48 (lipoproteina pochodzenia jelitowego) i apoB-100 (lipoproteina pochodzenia wątrobowego), insulina, glukoza, CPR, adiponektyna, HbA1c, albumina, AST, ALT, ciała ketonowe zostaną zmierzone.

Punkt końcowy: poposiłkowe zmiany stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, lipidów (cholesteroli ogółem, LDL i HDL, triglicerydów) i apoB u pacjentów po operacjach bariatrycznych oraz ich związek z wrażliwością na insulinę (glukoza, insulina, indeks HOMA).

Badacze spodziewają się, że większa redukcja poposiłkowych wolnych kwasów tłuszczowych i lipidów (cholesterolu, triglicerydów) w surowicy po LRYGB będzie związana z większym spadkiem insulinooporności (spodziewany spadek wskaźnika HOMA) w porównaniu z LAGB. Oczekuje się zmniejszenia stężenia insuliny, glukozy w osoczu i ciał ketonowych.

Wyniki drugorzędne: Zmiany poziomów HbA1c, AST, ALT, albuminy, CRP, adiponektyny zostaną porównane ze zmianami kwasów tłuszczowych, lipidów i insulinooporności.

Badacze spodziewają się, że obniżony poziom wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy będzie wiązał się ze spadkiem markera stanu zapalnego (CRP), HbA1c, AST, ALT oraz wzrostem mediatora przeciwzapalnego (adiponektyny) po obu zabiegach, ale bardziej wyraźnym po LRYGB.

Obliczenie wielkości próby: Wielkość próby obliczono na podstawie przeglądu literatury wykazującej spadek wolnych kwasów tłuszczowych po zabiegu bariatrycznym. Przeprowadzono analizę mocy z beta 0,20 i alfa 0,05. Zakładając, że istnieje 30% różnica w poziomie FFA między chorobliwie otyłymi operowanymi i nieoperowanymi pacjentami, potrzeba 16 osób w każdym ramieniu, łącznie 48 dla LAGB, LRYGB i grupy kontrolnej. Zatem badanie zapewniłoby 80% szans na wykrycie różnicy, jeśli taka istnieje.

Analiza danych: Analiza wieloczynnikowa do testowania istotności statystycznej poprawy poziomów wolnych kwasów tłuszczowych, ApoB i lipidów w surowicy oraz ich korelacji z wrażliwością na insulinę (glukoza, insulina) wśród wielu grup danych zostanie przeprowadzona przez statystyka.