Eine Analyse des Lipid- und Glukosestoffwechsels nach bariatrischer Chirurgie

Hintergrund: Adipositaschirurgie ist der einzige evidenzbasierte Ansatz zur wirksamen und nachhaltigen Gewichtsabnahme. Es wird geschätzt, dass etwa ein Drittel der Patienten, die sich einer bariatrischen Operation unterziehen, an Typ-2-Diabetes leiden, mit einer hohen postoperativen Heilungsrate: 84–98 % nach Magenbypass und 48–68 % nach rein restriktiven Verfahren(1, 2) . Auch andere kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Lipidprofil und Entzündungsmarker verbessern sich signifikant. 25 % der Bevölkerung von Alberta sind fettleibig und 2,7 % sind krankhaft fettleibig, ein Drittel davon hat Typ-2-Diabetes. Adipositaschirurgie bei diesen Patienten wird zu einer Heilung von Typ-II-Diabetes, dramatischen Verbesserungen der Lebensqualität, einer längeren Lebensdauer und niedrigeren Gesundheitskosten für das System führen.

Krankhafte Fettleibigkeit führt zu erhöhten freien Fettsäuren (FFA) im Plasma und anschließend zu einer übermäßigen Akkumulation von Triglyceriden in peripheren Geweben. Eine übermäßige Ansammlung von Triglyceriden ist ein unabhängiger Risikofaktor für Insulinresistenz, Typ-II-Diabetes und kardiovaskuläre Komplikationen. Adipositaschirurgie ist mit dramatischen Verbesserungen bei diesen komorbiden Erkrankungen verbunden(2). Rein restriktive Verfahren (laparoskopisch anpassbares Magenband – LAGB) können sich von hybriden Verfahren (laparoskopischer Roux-en-y-Magenbypass – LRYGB) in ihrer Wirkung auf Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen unterscheiden. Das LAGB ist ein weniger komplexer chirurgischer Eingriff, der ambulant durchgeführt werden kann und eine extrem niedrige perioperative Sterblichkeitsrate aufweist. Der LRYGB ist viel komplexer und hat eine niedrige, aber wichtige Anastomoseninsuffizienz- und Mortalitätsrate.

LAGB und LRYGB unterscheiden sich in ihrem durchschnittlichen prozentualen Übergewichtsverlust (%EWL)(2). Dies kann zu einer unterschiedlichen Auswirkung auf komorbide Erkrankungen beitragen. Verbesserungen der Insulinsensitivität und der Glukosehomöostase treten jedoch früh nach LRYGB auf und gehen einem signifikanten Gewichtsverlust voraus(3). Postoperative Veränderungen in der Absorption und im Metabolismus von Lipiden, die durch ein malabsorptives Verfahren induziert werden, können für diese vorteilhaften Veränderungen verantwortlich sein. Die Beziehung zwischen verbesserter Insulinsensitivität und Veränderungen im Fettstoffwechsel muss geklärt werden, um die unterschiedlichen Auswirkungen von LAGB und LRYGB auf komorbide Erkrankungen im Zusammenhang mit Adipositas zu verstehen. Die anfänglich verringerte Kalorienaufnahme nach einer bariatrischen Operation kann die Reaktion des Fettgewebes verbessern, was sich in günstigen Veränderungen der Adipozytokine manifestiert. Der postoperative Anstieg von Adiponectin (4, 7) (ein entzündungshemmender Mediator) wurde beobachtet. Diese Veränderungen korrelieren mit Gewichtsverlust und Verbesserung der Insulinresistenz.

Bei fettleibigen insulinresistenten Personen kann Insulin die Hydrolyse von gespeichertem Triglycerid im Fettgewebe nicht abschwächen, und folglich führt dies zu einer übermäßigen Freisetzung freier Fettsäuren in den Kreislauf und einer erhöhten Abgabe von Fettsäuren an Muskel, Leber und Bauchspeicheldrüse. Eine übermäßige Aufnahme von Fettsäuren in diese Gewebe verschlimmert die hepatische und muskuläre Insulinresistenz und beeinträchtigt die Insulinsekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Adipositaschirurgie verbessert die Insulinsensitivität, was zu einer Hemmung der Hydrolyse von Fetttriglyceriden und einer verringerten Freisetzung von freiem FFA in den Kreislauf führt. Kürzlich wurde gezeigt, dass sich nicht nur erhöhte FFA-Ausgangswerte, sondern auch veränderte Clearance von FFA nach LRYGB normalisieren (8). Außerdem führt eine postoperative Verringerung der Fettaufnahme und -absorption zu einem verringerten FFA-Spiegel im Blut. Nach malabsorptiven, gewichtsreduzierenden Eingriffen verdoppelte sich bei Diabetikern frühzeitig die Glukose- und Fettsäuresensitivität der Betazellen, was zu einer Abnahme der Insulinsekretion führte (9).

Neben ihrem Beitrag zur Insulinresistenz ist schwere Fettleibigkeit auch mit einem erhöhten Entzündungszustand verbunden. Bei Adipositas mit Typ-2-Diabetes und metabolischem Syndrom ist die Serumkonzentration des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (CRP), ein Entzündungsmarker, erhöht und korreliert mit dem Schweregrad der Glukoseintoleranz und dem Schweregrad der Entzündung (10). Nach einer bariatrischen Operation nimmt das C-reaktive Protein (CRP) ab. Es wurde gezeigt, dass der Magenbypass zusätzlich zu Triglyceriden, Gesamtcholesterin, LDL und Lipoprotein A biochemische kardiale Risikofaktoren, insbesondere CRP, um 80 % reduziert (7, 11).

Diese Veränderungen im Lipid- und Glukosestoffwechsel werden nach restriktiven und hybriden Verfahren in unterschiedlichem Ausmaß beobachtet. Angesichts des unterschiedlichen Wirkungsmechanismus, der technischen Komplexität und der Sicherheitsprofile von LAGB und LRYGB ist es entscheidend, ihre Auswirkungen auf komorbide Erkrankungen zu klären.

Hypothese:

1. Die postprandiale Abnahme der Serumspiegel freier Fettsäuren und Lipide nach LRYGB (ein malabsorptives Verfahren) ist größer als nach LAGB (ein rein restriktives Verfahren).
2. Reduzierte Serumspiegel an freien Fettsäuren und Lipiden nach LRYGB führen zu einer Verbesserung der Insulinresistenz.

Begründung: Klinische Beweise deuten darauf hin, dass rein restriktive Verfahren (LAGB) die Lipidabsorption und den Metabolismus anders beeinflussen als hybride restriktive/malabsorptive Verfahren (LRYGB). Dies kann auf die malabsorptive Komponente von LRYGB zurückzuführen sein, bei der die aufgenommene Nahrung den Zwölffingerdarm und den oberen Jejunum umgeht, die beide für die Lipidverdauung und -absorption wichtig sind.

Design: Eine Querschnittsstudie zur Charakterisierung der Lipidabsorption und des Metabolismus nach bariatrischen chirurgischen Eingriffen, basierend auf der Weight Wise Clinic des Royal Alexandra Hospital, Edmonton. Venöses Blut wird nach Fasten über Nacht, vor und nach einer standardisierten Lipidmahlzeit entnommen und auf geeignete biochemische Indizes analysiert. Die Studienkohorten umfassen Patienten nach LAGB, LRYGB, im Zeitraum der Gewichtsstabilisierung, 12+ Monate nach bariatrischer Operation. Kontrollen umfassen präoperative Patienten, die ohne pharmakologische Intervention wegen ihrer Fettleibigkeit behandelt werden.

Methoden: Die Rekrutierung und körperliche Untersuchung werden in der Weight Wise Clinic durchgeführt. Die Studien beginnen in der Clinical Investigation Unit, University of Alberta Hospital, um 7 Uhr morgens nach einer am Abend vor der Studie eingenommenen Mahlzeit und dann 12 Stunden Fasten über Nacht. Die flüssige Mahlzeit besteht aus 240 ml Hormel Great Shake Plus flüssigem Nahrungsergänzungsmittel, 203 Kcal/100 ml; 49 % Kalorien aus Fett, überwiegend ungesättigte Fettsäuren aus Soja; 38 % Kalorien aus Kohlenhydraten, 13 % Kalorien aus Proteinen. Die Gewichtsmessung wird von einer Krankenschwester durchgeführt. Nüchternes Ausgangsblut wird abgenommen und die Probanden nehmen eine zweite Portion der Studienmahlzeit zu sich. Die Testmahlzeit wird innerhalb von 15 Minuten mit einem Strohhalm getrunken. Die Blutentnahme wird 10, 20, 30, 90 min, 4 und 6 h nach Beginn der Einnahme der standardisierten Mahlzeit durchgeführt. Die Probanden dürfen während des Tests gehen oder sitzen, sich aber nicht bewegen. Das Trinken von Wasser ohne Zucker ist erlaubt. Blut wird durch einen venösen Verweilkatheter gesammelt, der in einer Kubitalvene platziert wird.

Laboranalysen: Gesamtcholesterin im Plasma, Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin, High-Density-Lipoprotein-Cholesterin, Triglyceride, Konzentration nicht veresterter Fettsäuren und Ungesättigtheitsgrad, ApoB-48 (intestinal-derived lipoprotein) und apoB-100 (leber-derived lipoprotein), Insulin, Glukose, CPR, Adiponektin, HbA1c, Albumin, AST, ALT, Ketonkörper werden gemessen.

Primärer Endpunkt: Postprandiale Veränderungen der freien Fettsäuren, Lipide (Gesamtcholesterin, LDL und HDL, Triglyzeride) und ApoB im Serum bei Patienten nach Adipositaschirurgie und ihre Beziehung zur Insulinsensitivität (Glukose, Insulin, HOMA-Index).

Die Forscher erwarten, dass eine stärkere Verringerung der postprandialen freien Fettsäuren und Lipide (Cholesterin, Triglyceride) im Serum nach LRYGB mit einer stärkeren Abnahme der Insulinresistenz verbunden sein wird (der HOMA-Index wird voraussichtlich sinken) im Vergleich zu LAGB. Es wird erwartet, dass Insulin, Plasmaglukose und Ketonkörper abnehmen.

Sekundäre Ergebnisse: Änderungen der HbA1c-, AST-, ALT-, Albumin-, CRP- und Adiponektinspiegel werden mit den Änderungen der Fettsäuren, Lipide und der Insulinresistenz verglichen.

Die Forscher gehen davon aus, dass nach beiden Eingriffen ein reduzierter Gehalt an freien Fettsäuren im Serum mit einer Abnahme des Entzündungsmarkers (CRP), HbA1c, AST, ALT und einem Anstieg des entzündungshemmenden Mediators (Adiponectin) verbunden sein wird, jedoch ausgeprägter nach LRYGB.

Berechnung der Probengröße: Die Probengröße wurde basierend auf einer Literaturrecherche berechnet, die eine Abnahme der freien Fettsäuren nach dem bariatrischen Eingriff zeigt. Eine Leistungsanalyse wurde mit einem Beta von 0,20 und einem Alpha von 0,05 durchgeführt. Unter der Annahme, dass zwischen krankhaft fettleibigen operierten und nicht operierten Patienten ein Unterschied von 30 % im FFA-Spiegel besteht, werden 16 Probanden in jedem Arm benötigt, insgesamt 48 für LAGB-, LRYGB- und Kontrollgruppen. Somit würde die Studie eine Wahrscheinlichkeit von 80 % liefern, dass ein Unterschied entdeckt würde, falls einer existiert.

Datenanalyse: Eine multivariate Analyse zum Testen der statistischen Signifikanz verbesserter Gehalte an freien Fettsäuren, ApoB und Lipiden im Serum und ihrer Korrelation mit der Insulinsensitivität (Glukose, Insulin) unter mehreren Datengruppen wird von einem Statistiker durchgeführt.