En analyse av lipid- og glukosemetabolisme etter fedmekirurgi

Bakgrunn: Fedmekirurgi er den eneste evidensbaserte tilnærmingen til effektivt og bærekraftig vekttap. Det anslås at omtrent en tredjedel av pasientene som gjennomgår fedmekirurgi har type 2 diabetes, med en høy grad av oppløsning av diabetes postoperativt: 84-98 % etter gastrisk bypass og 48-68 % etter rene restriktive prosedyrer(1, 2) . Andre kardiovaskulære risikofaktorer som lipidprofil og inflammatoriske markører forbedres også betydelig. 25 % av befolkningen i Alberta er overvektige og 2,7 % er sykelig overvektige, en tredjedel av dem har type 2 diabetes. Fedmekirurgi hos disse pasientene vil oversettes til en kur for type II diabetes, dramatiske forbedringer i livskvalitet, forbedret levetid og lavere helsekostnader for systemet.

Sykelig fedme fører til forhøyede plasmafrie fettsyrer (FFA) og deretter til overdreven akkumulering av triglyserid i perifert vev. Overdreven triglyseridakkresjon er en uavhengig risikofaktor for insulinresistens, type II diabetes og kardiovaskulære komplikasjoner. Fedmekirurgi er assosiert med dramatiske forbedringer i disse komorbide sykdommene(2). Rent restriktive prosedyrer (laparoskopisk justerbart magebånd - LAGB) kan avvike fra hybridprosedyrer (laparoskopisk roux-en-y gastrisk bypass - LRYGB) i deres effekt på diabetes og kardiovaskulær sykdom. LAGB er en mindre kompleks kirurgisk prosedyre som kan gjøres på dagkirurgisk basis og har en ekstremt lav perioperativ dødelighet. LRYGB er mye mer kompleks og har en lav, men viktig rate av anastomotisk lekkasje og dødelighet.

LAGB og LRYGB varierer i deres gjennomsnittlige prosentvise overvektstap (%EWL)(2). Dette kan bidra til ulikhet i deres innvirkning på komorbid sykdom. Imidlertid oppstår forbedringer i insulinfølsomhet og glukosehomeostase tidlig etter LRYGB, før betydelig vekttap(3). Postoperative endringer i absorpsjon og metabolisme av lipider indusert av en malabsorptiv prosedyre kan være ansvarlig for disse fordelaktige endringene. Forholdet mellom forbedret insulinfølsomhet for endringer i lipidmetabolismen må avklares for å forstå den varierende effekten av LAGB og LRYGB på komorbid sykdom assosiert med fedme. Det innledende reduserte kaloriinntaket etter fedmekirurgi kan forbedre responsen til fettvev manifestert ved gunstige endringer i adipocytokiner. Den postoperative økningen i adiponectin (4, 7) (en antiinflammatorisk mediator) ble observert. Disse endringene korrelerer med vekttap og forbedring av insulinresistens.

Hos overvektige insulinresistente personer kan insulin ikke dempe hydrolyse av lagret triglyserid i fettvev, og følgelig fører dette til overdreven frigjøring av frie fettsyrer i sirkulasjonen og økt tilførsel av fettsyrer til muskel, lever og bukspyttkjertel. Overdreven opptak av fettsyrer i disse vevene forverrer lever- og muskelinsulinresistens og svekker insulinsekresjonen fra betacellene i bukspyttkjertelen. Fedmekirurgi forbedrer insulinfølsomheten som fører til hemming av hydrolyse av fetttriglyserider og redusert frigjøring av fri FFA i sirkulasjonen. Nylig ble det vist at ikke bare økt baseline FFA, men også endret clearance av FFA normaliseres etter LRYGB (8). Postoperativ reduksjon i fettinntak og absorpsjon fører også til redusert nivå av FFA i blodet. Etter malabsorptive, vektreduserende prosedyrer ble betacellens glukose- og fettsyrefølsomhet doblet tidlig hos diabetespasienter, noe som førte til en reduksjon i insulinsekresjon (9).

Ved siden av dets bidrag til insulinresistens, er alvorlig fedme også assosiert med en forhøyet inflammatorisk tilstand. Hos overvektige med type 2-diabetes og metabolsk syndrom økes serumkonsentrasjonen av høysensitivt C-reaktivt protein (CRP), en inflammatorisk markør, og korrelerer med alvorlighetsgraden av glukoseintoleranse og med alvorlighetsgraden av betennelsen (10). Etter bariatrisk kirurgi reduseres C-reaktivt protein (CRP). Det er vist at gastrisk bypass reduserer biokjemiske hjerterisikofaktorer, spesielt CRP med 80 % i tillegg til triglyserider, totalkolesterol, LDL og lipoprotein A (7, 11).

Disse endringene i lipid- og glukosemetabolismen sees etter restriktive og hybride prosedyrer i varierende grad. Gitt den forskjellige virkningsmekanismen, tekniske kompleksiteten og sikkerhetsprofilene til LAGB og LRYGB, er det avgjørende å klargjøre deres innvirkning på komorbid sykdom.

Hypotese:

1. Postprandial reduksjon i serumnivåer av frie fettsyrer og lipider etter LRYGB (en malabsorptiv prosedyre) er større enn etter LAGB (en rent restriktiv prosedyre).
2. Reduserte serumnivåer av frie fettsyrer og lipider etter LRYGB fører til forbedringer i insulinresistens.

Begrunnelse: Klinisk bevis tyder på at rent restriktive prosedyrer (LAGB) påvirker lipidabsorpsjon og metabolisme annerledes sammenlignet med hybride restriktive/malabsorptive prosedyrer (LRYGB). Dette kan skyldes den malabsorptive komponenten i LRYGB der inntatt mat går utenom tolvfingertarmen og øvre jejunum, begge viktige for lipidfordøyelse og absorpsjon.

Design: En tverrsnittsstudie for å karakterisere lipidabsorpsjon og metabolisme etter bariatriske kirurgiske prosedyrer basert på Weight Wise Clinic ved Royal Alexandra Hospital, Edmonton. Venøst ​​blod vil bli samlet etter faste over natten, før og etter standardisert lipidmåltid, og analysert for passende biokjemiske indekser. Studiekohortene vil omfatte pasienter etter LAGB, LRYGB, i perioden med vektstabilisering, 12+ måneder etter fedmekirurgi. Kontroller vil omfatte preoperative pasienter behandlet uten farmakologisk intervensjon for deres fedme.

Metoder: Rekruttering og fysisk undersøkelse vil bli gjennomført ved Weight Wise Clinic. Studiene vil begynne ved Clinical Investigation Unit, University of Alberta Hospital, klokken 07.00 etter inntak natten før studiemåltid og deretter 12 timers faste over natten. Flytende måltid vil bestå av 240 ml Hormel Great Shake Plus flytende kosttilskudd, 203 Kcal/100mL; 49 % kalorier fra fett, for det meste umettede fettsyrer av soyaopprinnelse; 38% kalorier fra karbohydrater, 13% kalorier fra proteiner. Vektmåling vil bli utført av sykepleier. Fastende baseline-blod vil bli tappet og forsøkspersonene vil innta en andre porsjon av studiemåltidet. Testmåltidet drikkes med sugerør innen 15 minutter. Bloduttak vil bli utført 10, 20, 30, 90 minutter, 4 og 6 timer etter starten av inntak av det standardiserte måltidet. Forsøkspersoner vil få gå eller sitte, men ikke trene under testen. Det er tillatt å drikke vann uten sukker. Blod vil bli samlet gjennom et venøst ​​inneboende kateter plassert i en cubital vene.

Laboratorieanalyser: Totalkolesterol i plasma, lipoproteinkolesterol med lav tetthet, lipoproteinkolesterol med høy tetthet, triglyserider, ikke-forestret fettsyrekonsentrasjon og graden av umettethet, ApoB-48 (tarmavledet lipoprotein) og apoB-100 (leveravledet lipoprotein), insulin, glukose, HLR, adiponectin, HbA1c, albumin, AST, ALT, ketonlegemer vil bli målt.

Primært resultat: postprandiale endringer i serumfrie fettsyrer, lipider (totalt kolesterol, LDL og HDL, triglyserider) og apoB hos pasienter etter fedmekirurgi og deres forhold til insulinfølsomhet (glukose, insulin, HOMA-indeks).

Etterforskerne forventer at større reduksjon i postprandiale serumfrie fettsyrer og lipider (kolesterol, triglyserid) etter LRYGB vil være assosiert med større reduksjon i insulinresistens (HOMA-indeksen forventes å synke), sammenlignet med LAGB. Insulin, plasmaglukose og ketonlegemer forventes å reduseres.

Sekundære utfall: Endringer i HbA1c, AST, ALT, albumin, CRP, adiponectin nivåer vil bli sammenlignet med endringene i fettsyrer, lipider og insulinresistens.

Forskerne forventer at redusert nivå av frie fettsyrer i serum vil være assosiert med reduksjon i markør for betennelse (CRP), HbA1c, AST, ALT og økning i anti-inflammatorisk mediator (adiponectin) etter begge prosedyrene, men mer uttalt etter LRYGB.

Beregning av prøvestørrelse: Prøvestørrelse ble beregnet basert på gjennomgang av litteratur som viste reduksjon i frie fettsyrer etter bariatrisk prosedyre. En kraftanalyse ble utført med en beta på 0,20 og en alfa på 0,05. Forutsatt at det er 30 % forskjell i nivået av FFA mellom sykelig overvektige opererte og ikke opererte pasienter, vil 16 forsøkspersoner trenge i hver arm, totalt 48 for LAGB, LRYGB og kontrollgruppene. Dermed vil studien gi en 80 % sjanse for at en forskjell vil bli oppdaget hvis en eksisterer.

Dataanalyse: Multivariat Analyse for å teste statistisk signifikans av forbedrede serumfrie fettsyrer, ApoB og lipidnivåer og deres korrelasjon med insulinsensitivitet (glukose, insulin) blant flere grupper av data vil bli utført av en statistiker.