Niwolumab z bewacyzumabem lub ipilimumabem lub bez nich przed operacją w leczeniu pacjentów z rakiem nerki z przerzutami, który można usunąć chirurgicznie

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed rozpoczęciem terapii, zgodnie z polityką instytucji; pacjenci z poważnymi chorobami psychicznymi w wywiadzie muszą zostać uznani za zdolnych do pełnego zrozumienia badawczego charakteru badania i ryzyka związanego z terapią
• Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie rakiem jasnokomórkowym RCC z przerzutami, którzy kwalifikują się do nefrektomii cytoredukcyjnej, wycięcia przerzutów lub biopsji po leczeniu; diagnoza musi zostać potwierdzona przez patologa z biopsją przesiewową; określenie resekcyjności będzie ostatecznie zależało od oceny klinicznej urologa i onkologa medycznego zaangażowanych w opiekę nad pacjentem
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę i jest ona zdefiniowana jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć na długiej osi, o minimalnej wielkości 10 mm lub węzeł chłonny, który można dokładnie zmierzyć wzdłuż krótkiej osi, o minimalnej wielkości 15 mm (tomografia komputerowa grubość warstwy skanu [CT] nie może być większa niż 5 mm)
• Pacjenci mogli być wcześniej leczeni na RCC, w tym wcześniejszą operację, radioterapię, immunoterapię interleukiną (IL)-2 lub interferonem (ale nie przeciw programowanej śmierci komórki [PD]1 lub antycytotoksycznemu białku związanemu z limfocytami T 4 [CTLA -4]), terapia celowana inhibitorami receptorowej kinazy tyrozynowej (RTK)/inhibitorami ssaczego celu rapamycyny (mTOR), takimi jak sunitynib, sorafenib, pazopanib, aksytynib, ewerolimus i temsyrolimus (ale nie bewacyzumab) lub chemioterapia
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ul w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Płytki >= 100 000/ul w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Hemoglobina (Hgb) > 9,0 g/dl (może być przetoczona lub otrzymać epoetynę alfa [np. Epogen] w celu utrzymania lub przekroczenia tego poziomu) w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Bilirubina całkowita =< 1,5 mg/dl w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5-krotność górnej granicy prawidłowego lub szacowanego klirensu kreatyniny (CrCl) > 40 ml/min w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i (lub) aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x górna granica normy obowiązującej w danej placówce u pacjentów bez przerzutów do wątroby, AspAT ( SGOT) i/lub ALT (SGPT) =< 5 x górna granica normy dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Łagodne stany autoimmunologiczne (takie jak zlokalizowana łuszczyca) wymagające minimalnego leczenia lub ogólnoustrojowe stany autoimmunologiczne dobrze kontrolowane przez czynniki docelowe, takie jak anty-IL-17, które nie wpływają na ogólny układ odpornościowy
• Pacjenci z zapaleniem tarczycy Hashimoto w wywiadzie wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, cukrzycą typu I lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą uczestniczyć
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji od momentu włączenia na czas trwania leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) dla łącznie 23 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez okres leczenia badanym lekiem plus 5 okresów półtrwania badanego leku plus 90 dni obrotu plemników przez okres łącznie 31 tygodni po zakończeniu leczenia

• Samce z azoospermią i WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są zwolnione z wymogu antykoncepcji; jednak WOCBP musi nadal przejść test ciążowy zgodnie z opisem; badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i skutków nieoczekiwanej ciąży; badacze powinni doradzać WOCBP i mężczyznom aktywnym seksualnie z WOCBP w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji; wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzeń < 1% rocznie, jeśli są stosowane konsekwentnie i prawidłowo; jako minimum, pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch metod antykoncepcji, z których jedna jest wysoce skuteczna, a druga jest albo wysoce skuteczna, albo mniej skuteczna, jak podano poniżej: WYSOCE SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCYJNE:

  • Męskie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym
  • Hormonalne metody antykoncepcji, w tym złożone doustne pigułki antykoncepcyjne, krążki dopochwowe, wstrzyknięcia, implanty i wkładki wewnątrzmaciczne (IUD), takie jak Mirena przez pacjentkę WOCBP lub partnera WOCBP mężczyzny
  • Niehormonalne wkładki wewnątrzmaciczne, takie jak ParaGard
  • Podwiązanie jajowodów
  • Wazektomia

  • Całkowita abstynencja

    • Całkowita abstynencja jest zdefiniowana jako całkowite unikanie stosunków heteroseksualnych i jest akceptowalną formą antykoncepcji dla wszystkich badanych leków; abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym trybem życia osoby badanej; okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, wyznanie abstynencji przed przystąpieniem do badania klinicznego, metody poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji

• Osoby, które zdecydują się na całkowitą abstynencję, nie muszą stosować drugiej metody antykoncepcji, ale kobiety muszą nadal wykonywać testy ciążowe; dopuszczalne alternatywne metody wysoce skutecznej antykoncepcji muszą zostać omówione w przypadku, gdy pacjentka zdecyduje się zrezygnować z całkowitej abstynencji; MNIEJ SKUTECZNE METODY ANTYKONCEPCJI:

  • Membrana ze środkiem plemnikobójczym
  • Kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym
  • Gąbka dopochwowa

  • Męska prezerwatywa bez środka plemnikobójczego

    • Nie wolno używać razem prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet
  • Pigułki zawierające tylko progestagen przez pacjenta WOCBP lub partnera WOCBP pacjenta płci męskiej

  • Żeńska prezerwatywa

    • Nie wolno używać razem prezerwatyw dla mężczyzn i kobiet

Kryteria wyłączenia:

• Każdy inny nowotwór, od którego pacjent nie chorował przez mniej niż 2 lata, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, raka in situ o dowolnej lokalizacji
• Pacjenci z alloprzeszczepami narządów
• Pacjenci, którzy przeszli poważny zabieg chirurgiczny, otwartą biopsję lub znaczny uraz ze słabo zagojoną raną w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania (innego niż określony w protokole); lub aspiracje cienkoigłowe lub biopsje gruboigłowe w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna; Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie (w tym chorobą Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego) są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (np. np. ziarniniakowatość Wegenera]) są wykluczone z tego badania; jakikolwiek stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik > 10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; steroidy wziewne i steroidy zastępujące nadnercza dawki > 10 mg dziennie równoważne prednizonowi są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS); dodatni wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) przy użyciu testu na antygen powierzchniowy HBV (HBV sAg) lub pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przy użyciu kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV lub testu na przeciwciała HCV wskazujące na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Każdy podstawowy stan chorobowy, który w opinii badacza sprawi, że podawanie badanego leku będzie niebezpieczne lub zaciemni interpretację zdarzeń niepożądanych, takich jak stan związany z częstą biegunką
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowało ostre zapalenie uchyłków, przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego, rakowatość jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita, powinni zostać wykluczeni z badania
• Pacjenci z pierwotnym guzem mózgu (z wyłączeniem oponiaków i innych zmian łagodnych), przerzutami do mózgu, chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, napadami padaczkowymi niekontrolowanymi standardową terapią medyczną, udarem mózgu w ciągu ostatniego roku
• Historia poważnych chorób ogólnoustrojowych, w tym zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu ostatnich 12 miesięcy, historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej, niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie krwi > 140/90 mmHg) w momencie włączenia do badania, New York Heart Association (NYHA) ) zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego, niestabilna objawowa arytmia wymagająca leczenia (pacjenci z przewlekłą arytmią przedsionkową, tj.
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowały inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników badania lub sprawić, że pacjenta z grupy wysokiego ryzyka powikłań leczenia
• Pacjenci z białkomoczem na początku badania; Pacjenci, u których nieoczekiwanie stwierdzono białkomocz >= 2. stopnia podczas rutynowego badania ogólnego moczu, powinni zostać poddani 24-godzinnej zbiórce moczu, która musi być odpowiednia i musi wykazywać =< 1 g białka/24 godziny (godz.), aby umożliwić udział w badaniu badania
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (skurczowe > 140 mmHg i/lub rozkurczowe > 90 mmHg); dopuszczalne jest rozpoczęcie leczenia nadciśnienia tętniczego przed randomizacją
• Pacjenci przyjmujący duże dawki steroidów (np. > 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna) lub inne silniejsze leki immunosupresyjne (np. infliksymab)
• Pacjenci, którzy mieli grypę, zapalenie wątroby lub inne szczepionki w ciągu miesiąca przed rozpoczęciem podawania badanych leków
• Pacjenci z kliniczną historią koagulopatii, skazy krwotocznej lub zakrzepicy w ciągu ostatniego roku
• Pacjenci z poważną, niegojącą się raną, wrzodem lub złamaniem kości
• Ciąża (pozytywny test ciążowy) lub laktacja
• Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać leczenia przeciwnowotworowego bewacyzumabem, anty-CLTA-4 lub anty-PD1 z powodu raka nerkowokomórkowego; wykluczeni są pacjenci otrzymujący jakąkolwiek jednocześnie systemową terapię raka nerkowokomórkowego
• Pacjentom nie wolno planować przyjmowania innego leku eksperymentalnego podczas tego badania
• Pacjenci wymagający ciągłego leczenia przeciwkrzepliwego będą wykluczeni; dozwolona będzie tylko aspiryna; dozwolone jest profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe przed i po zabiegu
• Pacjenci nie mogą wymagać całkowitego żywienia pozajelitowego z lipidami
• Żaden pacjent, który nie może dotrzymać terminów wizyt wymaganych w tym protokole, nie może zostać włączony do tego badania