Nivolumab s nebo bez bevacizumabu nebo ipilimumabu před operací při léčbě pacientů s metastatickým karcinomem ledvin, který lze odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí před zahájením léčby dát písemný informovaný souhlas v souladu se zásadami dané instituce; pacienti s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění musí být posouzeni jako schopní plně porozumět výzkumné povaze studie a rizikům spojeným s léčbou
• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným metastatickým RCC z jasných buněk, kteří jsou způsobilí pro cytoredukční nefrektomii, metastazektomii nebo biopsii po léčbě; diagnóza musí být potvrzena patologovým přezkoumáním screeningové biopsie; určení resekability bude v konečném důsledku spočívat na klinickém posouzení urologa a lékařského onkologa podílejícího se na péči o pacienta
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění a je definováno jako léze, kterou lze přesně změřit na dlouhé ose o minimální velikosti 10 mm, nebo jako lymfatické uzliny, které lze přesně změřit podél krátké osy o minimální velikosti 15 mm (počítačová tomografie Tloušťka řezu [CT] skenu nesmí být větší než 5 mm)
• Pacienti mohli mít předchozí léčbu RCC včetně předchozího chirurgického zákroku, radiační terapie, imunoterapie interleukinem (IL)-2 nebo interferonem (nikoli však anti-programovaná buněčná smrt [PD]1 nebo anticytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty 4 [CTLA -4]), cílová terapie s inhibitory receptorové tyrozinkinázy (RTK)/savčí cíl rapamycinu (mTOR) inhibitory, jako je sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus a temsirolimus (ale ne bevacizumab) nebo chemoterapie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Absolutní počet neutrofilů >= 1 500/ul během 14 dnů od první dávky studovaného léku
• Krevní destičky >= 100 000/ul během 14 dnů od první dávky studovaného léku
• Hemoglobin (Hgb) > 9,0 g/dl (lze podat transfuzi nebo dostat epoetin alfa [např. Epogen] k udržení nebo překročení této hladiny) do 14 dnů od první dávky studovaného léku
• Celkový bilirubin = < 1,5 mg/dl během 14 dnů od první dávky studovaného léku
• Sérový kreatinin = < 1,5násobek horní hranice normální nebo odhadované clearance kreatininu (CrCl) > 40 ml/min během 14 dnů od první dávky studovaného léku
• AST SGOT) a/nebo ALT (SGPT) =< 5 x ústavní horní hranice normálu pro pacienty s prokázanými jaterními metastázami do 14 dnů po první dávce studovaného léku
• Mírné autoimunitní stavy (jako je lokalizovaná psoriáza) vyžadující minimální léčbu nebo systémové autoimunitní stavy dobře kontrolované cílovými látkami, jako je anti-IL-17, které neovlivňují celkový imunitní systém
• Zúčastnit se mohou pacienti s anamnézou Hashimotovy tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, diabetem I. typu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem
• Ženy nesmí kojit
• WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku zařazení po dobu trvání léčby studovaným lékem(y) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku(ů) plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) pro celkem 23 týdnů po ukončení léčby
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem (léky) plus 5 poločasů rozpadu studovaného léku (léků) plus 90 dní trvání obratu spermií po dobu celkem 31 týdnů po ukončení léčby

• Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou trvale heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci; WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno; vyšetřovatelé radí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství; vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinných metod antikoncepce; vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání míru selhání < 1 % ročně; subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná, jak je uvedeno níže: VYSOCE ÚČINNÉ ANTIKONCcepční metody:

  • Mužské kondomy se spermicidem
  • Hormonální metody antikoncepce včetně kombinovaných perorálních antikoncepčních pilulek, vaginálního kroužku, injekcí, implantátů a nitroděložních tělísek (IUD), jako je Mirena subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu
  • Nehormonální IUD, jako je ParaGard
  • Podvázání vejcovodů
  • Vasektomie

  • Úplná abstinence

    • Úplná abstinence je definována jako úplné vyhýbání se heterosexuálnímu styku a je přijatelnou formou antikoncepce pro všechny studované léky; abstinence je přijatelná pouze tehdy, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu; periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, profese abstinence pro vstup do klinického hodnocení, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

• Subjekty, které se rozhodly pro úplnou abstinenci, nemusí používat druhou metodu antikoncepce, ale ženy musí nadále podstupovat těhotenské testy; musí být prodiskutovány přijatelné alternativní metody vysoce účinné antikoncepce v případě, že se subjekt rozhodne vzdát se úplné abstinence; MÉNĚ ÚČINNÉ ANTIKONCEPCE:

  • Bránice se spermicidem
  • Cervikální čepice se spermicidem
  • Vaginální houba

  • Mužský kondom bez spermicidu

    • Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně
  • Pouze progestinové pilulky subjektem WOCBP nebo partnerem WOCBP mužského subjektu

  • Ženský kondom

    • Mužský a ženský kondom se nesmí používat společně

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli jiná malignita, u které je pacient bez onemocnění po dobu kratší než 2 roky, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, in situ karcinomu jakékoli lokalizace
• Pacienti, kteří mají orgánové aloštěpy
• Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění se špatně zhojenou ranou během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku; nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie (jiného než definovaného protokolem); nebo aspirace tenkou jehlou nebo biopsie jádra během 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva
• Známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění; pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev (včetně Crohnovy choroby a ulcerózní kolitidy) jsou z této studie vyloučeni, stejně jako pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [ např. Wegenerova granulomatóza]) jsou z této studie vyloučeny; jakýkoli stav vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy (> 10 mg denních ekvivalentů prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky během 14 dnů před první dávkou studovaného léku; inhalační steroidy a adrenální substituční steroidy v dávce > 10 mg ekvivalentů prednisonu denně jsou povoleny při absenci aktivního autoimunitního onemocnění
• Známá historie pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS); pozitivní test na virus hepatitidy B (HBV) s použitím testu povrchového antigenu HBV (HBV sAg) nebo pozitivní test na virus hepatitidy C (HCV) s použitím HCV ribonukleové kyseliny (RNA) nebo testu na protilátky HCV indikující akutní nebo chronickou infekci
• Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studovaného léku nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem
• Pacienti, kteří měli v anamnéze akutní divertikulitidu, břišní píštěl, gastrointestinální perforaci, intraabdominální absces, gastrointestinální (GI) obstrukci, abdominální karcinomatózu, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva, by měli být ze studie vyloučeni
• Pacienti, kteří mají primární mozkový nádor (kromě meningeomů a jiných benigních lézí), jakékoli mozkové metastázy, leptomeningeální onemocnění, záchvatové poruchy nekontrolované standardní léčebnou terapií, anamnézu cévní mozkové příhody během posledního roku
• Závažné systémové onemocnění v anamnéze, včetně infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během posledních 12 měsíců, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie, nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak > 140/90 mmHg) v době zařazení, New York Heart Association (NYHA) ) městnavé srdeční selhání stupně II nebo vyšší, nestabilní symptomatická arytmie vyžadující léčbu (vhodní jsou pacienti s chronickou síňovou arytmií, tj. fibrilací síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardií), významné cévní onemocnění nebo symptomatické onemocnění periferních cév
• Pacienti, kteří mají v anamnéze jiná onemocnění, metabolickou dysfunkci, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo způsobit subjekt s vysokým rizikem komplikací léčby
• Pacienti, kteří mají na začátku proteinurii; pacienti, u kterých bylo neočekávaně zjištěno, že mají proteinurii >= stupně 2 při výchozí rutinní analýze moči, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči, který musí být adekvátní a musí prokázat =< 1 g bílkovin/24 hodin (h), aby bylo možné se zúčastnit studie
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí (systolická > 140 mmHg a/nebo diastolická > 90 mmHg); je přípustné zahájit léčbu hypertenze před randomizací
• Pacienti, kteří užívají vysoké dávky steroidů (např. > 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jiné silnější imunosupresivní léky (např. infliximab)
• Pacienti, kteří měli chřipku, hepatitidu nebo jiné vakcíny během jednoho měsíce před zahájením léčby studovanými léky
• Pacienti s klinickou anamnézou koagulopatie, krvácivé diatézy nebo trombózy během posledního roku
• Pacienti, kteří mají vážnou nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti
• Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace
• Pacienti nesmějí dříve dostávat protinádorovou léčbu bevacizumabem, anti-CLTA-4 nebo anti-PD1 pro karcinom ledviny; pacienti, kteří dostávají jakoukoli souběžnou systémovou léčbu karcinomu ledvinových buněk, jsou vyloučeni
• Během této studie nesmí být pacientům naplánováno, že budou dostávat další experimentální lék
• Pacienti, kteří vyžadují pokračující antikoagulaci, budou vyloučeni; bude povolen pouze aspirin; je povolena předoperační a pooperační profylaktická antikoagulační léčba
• Pacienti nesmí vyžadovat úplnou parenterální výživu s lipidy
• Do této studie nesmí být zařazeni pacienti, kteří nemohou dodržet termíny požadované v tomto protokolu