Nivolumab con o senza Bevacizumab o Ipilimumab prima dell'intervento chirurgico nel trattamento di pazienti con carcinoma renale metastatico che può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono fornire il consenso informato scritto prima dell'inizio della terapia, in linea con le politiche dell'istituto; i pazienti con una storia di grave malattia psichiatrica devono essere giudicati in grado di comprendere appieno la natura investigativa dello studio e i rischi associati alla terapia
• Pazienti con RCC a cellule chiare metastatico confermato istologicamente o citologicamente che sono idonei per nefrectomia citoriduttiva, metastasectomia o biopsia post-trattamento; la diagnosi deve essere confermata dalla revisione del patologo della biopsia di screening; la determinazione della resecabilità dipenderà in definitiva dal giudizio clinico dell'urologo e dell'oncologo medico coinvolto nella cura del paziente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile ed è definita come una lesione che può essere accuratamente misurata sull'asse lungo con una dimensione minima di 10 mm o un linfonodo che può essere accuratamente misurato lungo l'asse corto di una dimensione minima di 15 mm (tomografia computerizzata [CT] lo spessore della sezione di scansione non può essere superiore a 5 mm)
• I pazienti possono essere stati trattati in precedenza per RCC, tra cui un precedente intervento chirurgico, radioterapia, immunoterapia con interleuchina (IL)-2 o interferone (ma non anti-morte cellulare programmata [PD]1 o proteina 4 associata ai linfociti T anti-citotossici [CTLA -4]), terapia target con inibitori del recettore della tirosin-chinasi (RTK)/inibitori del bersaglio della rapamicina nei mammiferi (mTOR), come sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib, everolimus e temsirolimus (ma non bevacizumab) o chemioterapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/uL entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Piastrine >= 100.000/uL entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Emoglobina (Hgb) > 9,0 g/dL (può essere trasfusa o ricevere epoetina alfa [ad es. Epogen] per mantenere o superare questo livello) entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Bilirubina totale =< 1,5 mg/dl entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della clearance della creatinina normale o stimata (CrCl) > 40 mL/min entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e/o alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x limite superiore istituzionale della norma per i pazienti senza evidenza di metastasi epatiche, AST ( SGOT) e/o ALT (SGPT) =< 5 x limite superiore istituzionale della norma per i pazienti con metastasi epatiche documentate entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio
• Condizioni autoimmuni lievi (come la psoriasi localizzata) che richiedono un trattamento minimo o condizioni autoimmuni sistemiche ben controllate da agenti bersaglio come un anti-IL-17 che non influenzano il sistema immunitario generale
• Possono partecipare i pazienti con una storia di tiroidite di Hashimoto che richiede solo sostituzione ormonale, diabete di tipo I o condizioni che non dovrebbero ripresentarsi in assenza di un fattore scatenante esterno
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• Le donne non devono allattare
• Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione dal momento dell'arruolamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 23 settimane dopo il completamento del trattamento
• Gli uomini che sono sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione per la durata del trattamento con il/i farmaco/i in studio più 5 emivite del/i farmaco/i in studio più 90 giorni di turnover dello sperma per un totale di 31 settimane dopo il completamento del trattamento

• I maschi azoospermici e WOCBP che sono continuamente non eterosessuali attivi sono esenti dai requisiti contraccettivi; tuttavia, la WOCBP deve comunque sottoporsi al test di gravidanza come descritto; gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata; gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di metodi contraccettivi altamente efficaci; metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% all'anno se usati in modo coerente e corretto; come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi contraccettivi, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace come elencato di seguito: METODI DI CONTRACCEZIONE ALTAMENTE EFFICACI:

  • Preservativi maschili con spermicida
  • Metodi contraccettivi ormonali tra cui pillole contraccettive orali combinate, anello vaginale, iniettabili, impianti e dispositivi intrauterini (IUD) come Mirena del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto maschio
  • IUD non ormonali, come ParaGard
  • Legatura delle tube
  • Vasectomia

  • Astinenza completa

    • L'astinenza completa è definita come l'evitamento completo dei rapporti eterosessuali ed è una forma accettabile di contraccezione per tutti i farmaci oggetto dello studio; l'astinenza è accettabile solo quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica, professione di astinenza per l'ingresso in una sperimentazione clinica, metodi post-ovulazione) e il ritiro non sono metodi contraccettivi accettabili

• I soggetti che scelgono l'astinenza completa non sono tenuti a utilizzare un secondo metodo contraccettivo, ma i soggetti di sesso femminile devono continuare a sottoporsi a test di gravidanza; metodi alternativi accettabili di contraccezione altamente efficace devono essere discussi nel caso in cui il soggetto scelga di rinunciare all'astinenza completa; METODI DI CONTRACCEZIONE MENO EFFICACI:

  • Diaframma con spermicida
  • Cappuccio cervicale con spermicida
  • Spugna vaginale

  • Preservativo maschile senza spermicida

    • Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme
  • Pillole solo progestiniche da parte del soggetto WOCBP o del partner WOCBP del soggetto di sesso maschile

  • Preservativo femminile

    • Un preservativo maschile e femminile non devono essere usati insieme

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi altra neoplasia da cui il paziente è libero da malattia da meno di 2 anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, carcinoma in situ di qualsiasi sede
• Pazienti con allotrapianti di organi
• - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante, una biopsia aperta o una lesione traumatica significativa con ferita scarsamente cicatrizzata entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; o anticipazione della necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio (diverso da quanto definito dal protocollo); o aspirazioni con ago sottile o biopsie del nucleo entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Malattia autoimmune nota o sospetta; i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale (inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa) sono esclusi da questo studio così come i pazienti con una storia di malattia autoimmune (ad esempio, artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [ es., granulomatosi di Wegener]) sono esclusi da questo studio; qualsiasi condizione che richieda un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone) o altri farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; steroidi per via inalatoria e dosi di steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg giornalieri equivalenti di prednisone sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva
• Storia nota di positività al test per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS); test positivo per il virus dell'epatite B (HBV) utilizzando il test dell'antigene di superficie dell'HBV (HBV sAg) o test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) utilizzando l'acido ribonucleico dell'HCV (RNA) o il test degli anticorpi dell'HCV che indica un'infezione acuta o cronica
• Qualsiasi condizione medica di base che, secondo l'opinione dello sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscurerà l'interpretazione di eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente
• I pazienti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale (GI), carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale, devono essere esclusi dallo studio
• Pazienti con tumore cerebrale primario (esclusi meningiomi e altre lesioni benigne), eventuali metastasi cerebrali, malattia leptomeningea, disturbi convulsivi non controllati con terapia medica standard, anamnesi di ictus nell'ultimo anno
• Storia di grave malattia sistemica, inclusi infarto del miocardio o angina instabile negli ultimi 12 mesi, storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva, ipertensione incontrollata (pressione sanguigna > 140/90 mmHg) al momento dell'arruolamento, New York Heart Association (NYHA ) insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore, aritmia sintomatica instabile che richiede farmaci (sono ammissibili i pazienti con aritmia atriale cronica, cioè fibrillazione atriale o tachicardia parossistica sopraventricolare), malattia vascolare significativa o malattia vascolare periferica sintomatica
• Pazienti con anamnesi di altre malattie, disfunzione metabolica, risultati dell'esame obiettivo o risultati di laboratorio clinici che danno un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il soggetto ad alto rischio di complicanze terapeutiche
• Pazienti con proteinuria al basale; i pazienti che si scoprono inaspettatamente di avere >= proteinuria di grado 2 all'analisi delle urine di routine al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore, che deve essere una raccolta adeguata e deve dimostrare =< 1 g di proteine/24 ore (ore) per consentire la partecipazione lo studio
• Pazienti con ipertensione non controllata (sistolica > 140 mmHg e/o diastolica > 90 mmHg); è consentito iniziare il trattamento per l'ipertensione prima della randomizzazione
• Pazienti che assumono steroidi ad alte dosi (ad es. > 10 mg di prednisone al giorno o equivalente) o altri farmaci più potenti per la soppressione immunitaria (ad es. infliximab)
• - Pazienti che hanno avuto influenza, epatite o altri vaccini entro un mese prima dell'inizio dei farmaci in studio
• Pazienti con anamnesi clinica di coagulopatia, diatesi emorragica o trombosi nell'ultimo anno
• Pazienti con ferite gravi, che non guariscono, ulcere o fratture ossee
• Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento
• I pazienti non devono aver ricevuto una precedente terapia antitumorale con bevacizumab, anti-CLTA-4 o anti-PD1 per carcinoma a cellule renali; sono esclusi i pazienti che ricevono qualsiasi terapia sistemica concomitante per il cancro delle cellule renali
• I pazienti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio
• Saranno esclusi i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante in corso; sarà consentita solo l'aspirina; è consentito il trattamento profilattico anticoagulante pre e post-chirurgico
• I pazienti non devono richiedere nutrizione parenterale totale con lipidi
• Tutti i pazienti che non possono essere conformi agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non devono essere arruolati in questo studio