Krajobraz mutacyjny w raku wątrobowokomórkowym (MUTHEC)

Kontekst naukowy

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu raka na całym świecie. Klasyfikacja transkryptomiczna (G1-G6) opisana przez nasze laboratorium podkreśliła heterogeniczność HCC i zidentyfikowała związek między grupą transkryptomiczną a cechami klinicznymi i genetycznymi. W ostatnim czasie opracowano algorytm diagnostyczny i molekularny umożliwiający diagnostykę łagodnych i złośliwych guzów wątrobowokomórkowych oraz ocenę rokowania po resekcji HCC. Sekwencjonowanie całego egzomu pozwoliło również zidentyfikować nowe onkogeny i geny supresorowe nowotworów w HCC. Jednak badania te koncentrowały się na HCC leczonym przez resekcję wątroby i muszą być potwierdzone w biopsji i fragmentach chirurgicznych w dużych seriach pacjentów leczonych resekcją, przeszczepem wątroby i ablacją częstotliwością radiową (RFA). Ponadto sekwencjonowanie nowej generacji umożliwia sekwencjonowanie krążącego DNA guza w osoczu pacjentów z zaawansowanym rakiem, ale nigdy nie było testowane u pacjentów z HCC.

Opis projektu Projekt MUTHEC, w który zaangażowane są 4 zespoły z Francji, ma na celu przetłumaczenie molekularnej i genetycznej klasyfikacji HCC w opiece klinicznej.

Po pierwsze, badacze chcą narysować krajobraz genetyczny HCC w różnych warunkach klinicznych. Badacze zsekwencjonują 30 genów, wcześniej zidentyfikowanych przez sekwencjonowanie całego egzomu, w serii 120 HCC leczonych przez RFA, 200 HCC leczonych przez przeszczep wątroby i 40 zaawansowanych HCC. Badacze zamierzają również zweryfikować nasz diagnostyczny i prognostyczny algorytm molekularny (56 genów, w tym prognostyczny wynik 5-genowy przy użyciu ilościowej RT-PCR) w różnych warunkach klinicznych i przetestować ich zastosowanie w tkankach utrwalonych w formalinie i zatopionych w parafinie (FFPE). Ponadto badacze przetestują zastępcze markery zmian genetycznych i szlaków onkogennych za pomocą immunohistochemii w tych seriach nowotworów. Wszystkie HCC zostaną sprawdzone przez eksperta patologa w celu przeprowadzenia klasyfikacji genotypu/fenotypu. Na koniec badacze chcą przeprowadzić badanie pilotażowe w celu sekwencjonowania krążącego DNA nowotworu. Badacze wykorzystają sekwencjonowanie nowej generacji do wykrycia w osoczu mutacji somatycznej obserwowanej w biopsji guza. Pozwoli to na nieinwazyjną diagnostykę mutacji nowotworowych w osoczu pacjentów przed i po leczeniu RFA.

Oczekiwane wyniki Celem badaczy jest poszerzenie naszej wiedzy na temat zmian genetycznych HCC w różnych typach leczenia (resekcja, przeszczep wątroby i RFA) oraz w zaawansowanym HCC. Ponadto badacze chcą przetłumaczyć tę klasyfikację za pomocą immunohistochemii, aby ułatwić jej rutynowe stosowanie. Wyniki te zostaną wykorzystane w przyszłości do identyfikacji podgrup, które przewidują odpowiedź na leczenie celowane. Ponadto badacze zweryfikują naszą diagnostyczną i prognostyczną sygnaturę molekularną w różnych sytuacjach klinicznych oraz w próbkach FFPE. Ocena rokowania po leczeniu radykalnym pozwoli na stratyfikację leczenia uzupełniającego w przyszłości i pokieruje decyzją terapeutyczną. Wreszcie, sekwencjonowanie krążącego DNA nowotworu umożliwiłoby monitorowanie mutacji somatycznych („biopsja płynna”) po leczeniu leczniczym i pod presją selekcyjną terapii celowanych.