Paesaggio mutazionale nel carcinoma epatocellulare (MUTHEC)

Contesto scientifico

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è una delle principali cause di morte per cancro in tutto il mondo. Una classificazione trascrittomica (G1-G6) descritta dal nostro laboratorio ha evidenziato l'eterogeneità dell'HCC e identificato la relazione tra gruppo trascrittomico e caratteristiche cliniche e genetiche. Recentemente, è stato sviluppato un algoritmo diagnostico e molecolare per eseguire la diagnosi di tumori epatocellulari benigni e maligni e valutare la prognosi dell'HCC resecato. Il sequenziamento dell'intero esoma ha anche identificato nuovi oncogeni e geni oncosoppressori nell'HCC. Tuttavia, questi studi si sono concentrati sull'HCC trattato con resezione epatica e devono essere validati in biopsia e pezzi chirurgici in un'ampia serie di pazienti trattati con resezione, trapianto di fegato e ablazione con radiofrequenza (RFA). Inoltre, il sequenziamento di nuova generazione consente di sequenziare il DNA tumorale circolante nel plasma di pazienti con cancro avanzato, ma non è mai stato testato in pazienti con HCC.

Descrizione del progetto Il progetto MUTHEC coinvolge 4 team in Francia e si propone di eseguire la traduzione della classificazione molecolare e genetica dell'HCC nella cura clinica.

Innanzitutto, i ricercatori vogliono tracciare un panorama genetico dell'HCC in diversi contesti clinici. I ricercatori sequenzieranno 30 geni, precedentemente identificati mediante sequenziamento dell'intero esoma, in una serie di 120 HCC trattati con RFA, 200 HCC trattati con trapianto di fegato e 40 HCC avanzati. Gli investigatori mirano anche a convalidare il nostro algoritmo molecolare diagnostico e prognostico (56 geni incluso il punteggio prognostico a 5 geni utilizzando RT-PCR quantitativa) in diversi contesti clinici e testare i loro usi nei tessuti fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE). Inoltre, i ricercatori testeranno marcatori surrogati di alterazioni genetiche e percorsi oncogenici utilizzando l'immunoistochimica in queste serie di tumori. Tutti gli HCC saranno esaminati da un patologo esperto al fine di eseguire la classificazione genotipo/fenotipo. Infine, i ricercatori vogliono condurre uno studio pilota per sequenziare il DNA tumorale circolante. Gli investigatori utilizzeranno il sequenziamento di nuova generazione per rilevare nel plasma la mutazione somatica osservata nella biopsia del tumore. Consentirà una diagnosi non invasiva della mutazione tumorale nel plasma dei pazienti prima e dopo il trattamento mediante RFA.

Risultati attesi I ricercatori mirano ad estendere la nostra conoscenza delle alterazioni genetiche dell'HCC nei diversi tipi di trattamento curativo (resezione, trapianto di fegato e RFA) e nell'HCC avanzato. Inoltre, i ricercatori vogliono tradurre questa classificazione usando l'immunoistochimica per facilitarne l'uso nella routine. Questi risultati saranno utilizzati in futuro per identificare i sottogruppi che predicono la risposta al trattamento mirato. Inoltre, gli investigatori convalideranno la nostra firma molecolare diagnostica e prognostica in diverse situazioni cliniche e in campioni FFPE. La valutazione della prognosi dopo il trattamento curativo aiuterà a stratificare il trattamento adiuvante in futuro e guiderà la decisione terapeutica. Infine, il sequenziamento del DNA tumorale circolante consentirebbe di monitorare le mutazioni somatiche ("biopsia liquida") dopo il trattamento curativo e sotto la pressione selettiva di terapie mirate.