Mutationslandskap i hepatocellulärt karcinom (MUTHEC)

Vetenskapliga sammanhang

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är en av de främsta orsakerna till cancerdöd över hela världen. En transkriptomisk klassificering (G1-G6) som beskrivs av vårt labb har understrukit heterogeniteten hos HCC och identifierat sambandet mellan transkriptomisk grupp och kliniska och genetiska egenskaper. Nyligen har en diagnostisk och molekylär algoritm utvecklats för att utföra diagnosen av benigna och maligna hepatocellulära tumörer och bedöma prognosen för resekerad HCC. Helexomsekvensering har också identifierat nya onkogener och tumörsuppressorgener i HCC. Dessa studier har dock fokuserat på HCC som behandlats med leverresektion och de måste valideras i biopsi och kirurgiska bitar i stora serier av patienter som behandlats med resektion, levertransplantation och radiofrekvensablation (RFA). Dessutom tillåter nästa generations sekvensering att sekvensera cirkulerande tumör-DNA i plasma från patienter med avancerad cancer, men den har aldrig testat på patienter med HCC.

Beskrivning av projektet MUTHEC-projektet involverar 4 team i Frankrike och syftar till att utföra översättning av molekylär och genetisk klassificering av HCC i klinisk vård.

Först vill utredarna rita ett genetiskt landskap av HCC i olika kliniska miljöer. Utredarna kommer att sekvensera 30 gener, som tidigare identifierats genom hel exomsekvensering, i en serie av 120 HCC behandlade med RFA, 200 HCC behandlade med levertransplantation och 40 avancerade HCC. Utredarna syftar också till att validera vår diagnostiska och prognostiska molekylära algoritm (56 gener inklusive den prognostiska 5-genpoängen med hjälp av kvantitativ RT-PCR) i olika kliniska miljöer och testa deras användning i formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnader. Dessutom kommer utredarna att testa surrogatmarkörer för genetiska förändringar och onkogena vägar med hjälp av immunhistokemi i dessa serier av tumörer. Alla HCC kommer att granskas av expertpatologer för att utföra genotyp/fenotypklassificering. Slutligen vill utredarna genomföra en pilotstudie för att sekvensera cirkulerande tumör-DNA. Utredarna kommer att använda nästa generations sekvensering för att i plasma detektera den somatiska mutationen som observerats i tumörbiopsi. Det kommer att möjliggöra en icke-invasiv diagnos av tumörmutation i plasma hos patienter före och efter behandling med RFA.

Förväntade resultat Utredarna strävar efter att utöka vår kunskap om HCC genetiska förändringar i de olika typerna av botande behandling (resektion, levertransplantation och RFA) och vid avancerad HCC. Dessutom vill utredarna översätta denna klassificering med hjälp av immunhistokemi för att underlätta rutinanvändning. Dessa resultat kommer att användas i framtiden för att identifiera undergrupper som förutsäger svar på riktad behandling. Dessutom kommer utredarna att validera vår diagnostiska och prognostiska molekylära signatur i olika kliniska situationer och i FFPE-prover. Bedömning av prognos efter kurativ behandling kommer att bidra till att stratifiera adjuvant behandling i framtiden och vägleda terapeutiska beslut. Slutligen skulle sekvensering av cirkulerande tumör-DNA möjliggöra övervakning av somatiska mutationer ("vätskebiopsi") efter botande behandling och under det selektiva trycket av riktade terapier.