Мутационный ландшафт при гепатоцеллюлярной карциноме (MUTHEC)

Научный контекст

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является одной из ведущих причин смерти от рака во всем мире. Транскриптомная классификация (G1-G6), описанная в нашей лаборатории, подчеркнула гетерогенность ГЦР и выявила взаимосвязь между транскриптомной группой и клиническими и генетическими особенностями. Недавно был разработан диагностический и молекулярный алгоритм для диагностики доброкачественных и злокачественных гепатоцеллюлярных опухолей и оценки прогноза резецированного ГЦК. Секвенирование всего экзома также выявило новые онкогены и гены-супрессоры опухолей при ГЦК. Тем не менее, эти исследования были сосредоточены на лечении ГЦР путем резекции печени, и они должны быть проверены на биопсии и хирургических образцах в больших группах пациентов, получавших резекцию, трансплантацию печени и радиочастотную аблацию (РЧА). Кроме того, секвенирование нового поколения позволяет секвенировать циркулирующую ДНК опухоли в плазме пациентов с распространенным раком, но оно никогда не тестировалось у пациентов с ГЦР.

Описание проекта В проекте MUTHEC участвуют 4 команды во Франции, и его целью является перевод молекулярно-генетической классификации ГЦК в клиническую практику.

Во-первых, исследователи хотят нарисовать генетический ландшафт ГЦК в различных клинических условиях. Исследователи секвенируют 30 генов, ранее идентифицированных с помощью полноэкзомного секвенирования, в серии из 120 ГЦР, пролеченных с помощью РЧА, 200 ГЦК, пролеченных трансплантацией печени, и 40 запущенных ГЦР. Исследователи также стремятся проверить наш диагностический и прогностический молекулярный алгоритм (56 генов, включая прогностическую оценку 5 генов с использованием количественной ОТ-ПЦР) в различных клинических условиях и протестировать их использование в фиксированных формалином и залитых парафином (FFPE) тканях. Кроме того, исследователи будут тестировать суррогатные маркеры генетических изменений и онкогенных путей, используя иммуногистохимию в этих сериях опухолей. Все HCC будут рассмотрены экспертом-патологом для выполнения классификации генотипа/фенотипа. Наконец, исследователи хотят провести пилотное исследование по секвенированию циркулирующей опухолевой ДНК. Исследователи будут использовать секвенирование следующего поколения для обнаружения в плазме соматической мутации, наблюдаемой при биопсии опухоли. Это позволит неинвазивно диагностировать опухолевые мутации в плазме пациентов до и после лечения методом РЧА.

Ожидаемые результаты Исследователи стремятся расширить наши знания о генетических изменениях ГЦК при различных видах радикального лечения (резекция, трансплантация печени и РЧА) и при распространенной ГЦР. Кроме того, исследователи хотят перевести эту классификацию с помощью иммуногистохимии, чтобы упростить ее использование в повседневной жизни. Эти результаты будут использованы в будущем для определения подгрупп, предсказывающих ответ на таргетное лечение. Кроме того, исследователи подтвердят нашу диагностическую и прогностическую молекулярную сигнатуру в различных клинических ситуациях и в образцах FFPE. Оценка прогноза после радикального лечения поможет стратифицировать адъювантную терапию в будущем и направить терапевтическое решение. Наконец, секвенирование циркулирующей опухолевой ДНК позволит отслеживать соматические мутации («жидкая биопсия») после радикального лечения и под селективным давлением таргетной терапии.