Skuteczność chronoterapii ibuprofenem w gojeniu po chirurgicznym usunięciu trzeciego zęba trzonowego żuchwy

Wprowadzenie i tło:

Chirurgiczne usuwanie zębów mądrości w znieczuleniu miejscowym jest jednym z najczęstszych zabiegów chirurgicznych jamy ustnej (1). Dziesięć milionów trzecich zębów trzonowych (zębów mądrości) jest usuwanych każdego roku od około 5 milionów ludzi w Stanach Zjednoczonych Ameryki, a roczny koszt wynosi ponad 3 miliardy dolarów. Ponadto zgłoszono ponad 11 milionów pacjentodni „standardowego dyskomfortu lub niepełnosprawności” z powodu chirurgicznego usunięcia zębów mądrości, co daje średnio 4,9 straconych dni pracy na zabieg (2, 3). Większość chirurgicznych ekstrakcji zębów mądrości wymaga usunięcia kości (4). Usunięcie kości wiąże się z wieloma dolegliwościami i powikłaniami pooperacyjnymi (np. bólem, obrzękiem, siniakami i złym samopoczuciem). Większość z tych powikłań jest inicjowana przez proces zapalny wywołany urazowym uszkodzeniem kości podczas operacji. Obecnie leczenie bólu pooperacyjnego ogranicza się do acetaminofenu, opioidów i NLPZ (5, 6). Jednak wszystkie te leki są problematyczne. Acetaminofen nie jest skuteczny w leczeniu silnego bólu (6). Opioidy i NLPZ są skuteczne w leczeniu bólu, ale opioidy mogą powodować zaparcia i uzależnienie (7, 8), podczas gdy NLPZ mogą opóźniać gojenie się kości (9, 10). Dentyści i chirurdzy szczękowo-twarzowi na całym świecie wolą przepisywać NLPZ po tego typu operacjach (11). Mechanizm działania NLPZ polega na odwracalnym hamowaniu enzymu cyklooksygenazy (COX), który, jak się uważa, odpowiada za syntezę prostaglandyn (PG) (10). Prostaglandyny odgrywają główną rolę w procesach zapalnych i nocyceptywnych (12). Za syntezę PG z kwasu arachidonowego (AA) odpowiedzialne są dwie izoformy COX, a mianowicie COX-1 i COX-2. Oba odgrywają zasadniczą rolę w procesie zapalnym po operacji kości, ale COX-1 jest bardziej zaangażowany w integralność przewodu pokarmowego i tkanki dróg nerkowych, podczas gdy COX-2 jest głównie zaangażowany w późniejszy proces zapalny i gojenie (13). NLPZ są albo nieselektywne (hamują zarówno COX-1, jak i COX-2) lub selektywne (hamują tylko COX-2). Ibuprofen to działający obwodowo środek przeciwbólowy o silnym działaniu przeciwzapalnym, który działa poprzez odwracalne i zrównoważone hamowanie COX-1/COX-2, co zapewnia szybsze i skuteczniejsze działanie przeciwbólowe niż wiele innych NLPZ bez widocznego zwiększonego ryzyka (14). Ibuprofen jest rutynowo stosowany w leczeniu bólu ostrego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w populacji ogólnej, w tym bólu dziąsłowego (15-17). Wyniki przeglądów systematycznych Cochrane pokazują, że wyższe dawki i częstość stosowania NLPZ są związane z lepszą kontrolą bólu po zabiegach dentystycznych (ekstrakcja zęba mądrości) i innych (9, 18, 19). Zwiększenie dawki i częstości NLPZ wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Pomimo obiecujących wyników związanych ze stosowaniem różnych NLPZ do kontroli bólu po operacjach zębów mądrości, pacjenci nadal zgłaszają ból i inne wskaźniki dyskomfortu, takie jak obrzęk i szczękościsk, zwłaszcza w ciągu pierwszych trzech dni po zabiegu (20). Objawy te mogą wpływać na życie chorego, w tym na czynności dnia codziennego, a nawet jakość życia (3, 20-22). Badania na zwierzętach sugerują, że NLPZ wpływają na wyniki gojenia kości, takie jak pomiary biomechaniczne i liczba kości bez zrostów (23-35). Niektórzy autorzy porównywali nawet wpływ NLPZ na gojenie złamań z wpływem innych środków farmakologicznych, takich jak steroidy (36, 37). Høgevold i wsp. wykazali, że krótkotrwałe podawanie niektórych leków przeciwzapalnych, takich jak indometacyna, hamuje gojenie złamań, podczas gdy metyloprednizolon nie (36). Bhattacharyya i in. podali, że pacjenci otrzymujący NLPZ w ciągu 90 dni po złamaniu mieli 3,7-krotne ryzyko braku zrostu, podczas gdy ryzyko braku zrostu u pacjentów stosujących opioidy było 1,6-krotne (38). Badania kliniczne na ludziach wiążą się z pewnymi wyzwaniami, zwłaszcza z koniecznością kontrolowania czynników zakłócających, takich jak palenie tytoniu, cukrzyca, otyłość i inne czynniki związane z gojeniem się złamań kości długich (6, 39). Cztery badania retrospektywne sugerowały, że pacjenci stosujący NLPZ po złamaniu mieli większą częstość występowania braku zrostu w porównaniu z tymi, którzy nie stosowali NLPZ (38, 40-42). Wszystkie żywe organizmy posiadają rytm okołodobowy, który przewiduje reakcję na zmiany w cyklu 24-godzinnym (43). Układ okołodobowy u ssaków składa się z centralnego zegara w jądrach nadskrzyżowaniowych i zegara obwodowego we wszystkich komórkach. Zegar okołodobowy jest kontrolowany przez pętlę sprzężenia zwrotnego obejmującą heterodimer dwóch produktów genu zegara rdzeniowego: okołodobowe cykle wyjściowe lokomotoryczne kaput (zegar) oraz mózgowe i mięśniowe białko podobne do Arnt-1 (Bmal1). Zegar i Bmal1 kierują ekspresją dwóch inhibitorów, kryptochromu (Cry) i okresu (Per) (44). Ten zegar molekularny moduluje odpowiedź immunologiczną i proces gojenia kości (44). Rytmy okołodobowe w ekspresji różnych cytokin przez komórki odpornościowe przedstawiono w tabeli S1. Aktywność makrofagów, rekrutacja leukocytów i mediatory prozapalne, takie jak interleukina-1β (IL-1β), IL-6 i IL-12, wzrastały na początku dziennej fazy aktywności.

Podczas fazy aktywnej występują również zwiększone poziomy receptorów Toll-podobnych TLR9 i TLR4, które zwiększają ekspresję CCL2, CXCL1 i CCL5, prowadząc do rekrutacji leukocytów i potencjalnego uszkodzenia tkanki w uszkodzonym miejscu (43-46) (ryc. .1.). Z drugiej strony mediatory przeciwzapalne i inne czynniki wzrostu i angiogenezy, takie jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), osiągają szczyt w fazie spoczynku (44, 47, 48) (Tabela S2.). Oscylacja 24-godzinnego rytmu okołodobowego występuje w tkance kostnej podczas wzrostu (49), formowania, resorpcji (50, 51) oraz kostnienia śródchrzęstnego podczas gojenia się kości po złamaniach (51). Badania eksperymentalne na gryzoniach i ludziach wykazały, że zaburzenia snu i rytmu okołodobowego upośledzają tworzenie kości (52). Wszystkie komórki kostne, takie jak osteoblasty, osteoklasty i chondrocyty, wykazują ekspresję genów zegarowych, które wpływają na regulację objętości kości, takich jak Per lub Cry (53, 54). Zegar okołodobowy również wpływa na ból, przy czym wrażliwość osiąga szczyt w fazie aktywnej (55). Część oscylacji odpowiedzi na ból można wytłumaczyć zmianami aktywności COX-1 i COX-2 w ciągu dnia (56), zwłaszcza po urazie lub urazie (57). Zmiany te mogą przyczyniać się do klinicznych dowodów na okołodobowe i okołoroczne wahania efektów farmakokinetycznych NLPZ. Konkretnie, maksymalne wchłanianie i skuteczność osiąga się, gdy lek jest podawany w fazie aktywnej (58-62). Przeprowadziliśmy badania eksperymentalne, aby oszacować stopień, w jakim czas podawania dawek NLPZ może wpływać na zachowanie zwierząt związane z bólem i powrót do zdrowia po operacji złamania kości. Zastosowaliśmy zatwierdzony model gojenia się złamań u młodych samic myszy. Wyniki pokazały, że podawanie NLPZ w fazie aktywnej po operacji złamania kości piszczelowej, w porównaniu z podawaniem w fazie spoczynku, znacznie osłabiało odpowiedź bólową i poprawiało właściwości mechaniczne i histomorfometryczne kalusa gojącego. Ostatnie dowody sugerują, że czas ran skóry lub operacji wpływa na gojenie i powrót do zdrowia po operacjach sercowo-naczyniowych (63, 64). Chronoterapeutyczne stosowanie leków przeciwzapalnych po zabiegach chirurgicznych w jamie ustnej ma znaczenie kliniczne, zwłaszcza przy coraz większej liczbie dowodów na skuteczność kliniczną tego podejścia w medycynie. Żadne badania kliniczne nie oceniały skuteczności tego podejścia po drobnych zabiegach chirurgicznych w jamie ustnej. Oczekiwany wkład i pytanie badawcze Nadrzędnym celem tego badania jest dostarczenie dowodów dotyczących skuteczności chronoterapii NLPZ w rekonwalescencji pacjenta po operacji zęba mądrości. Jest to ważny cel, biorąc pod uwagę, że wyniki tego badania mogą być wykorzystane do innych interwencji medycznych obejmujących gojenie kości. Pytanie badawcze brzmi: w jakim stopniu wśród pacjentów poddawanych chirurgicznej ekstrakcji zębów mądrości poranne dawki 400 mg ibuprofenu w porównaniu z rutynowym schematem dawkowania trzy razy dziennie zmniejszają ból pacjentów i poprawiają gojenie się ran, gdy przyjmowane przez trzy dni po zabiegu.