Эффективность хронотерапии ибупрофеном при заживлении после хирургического удаления третьего моляра нижней челюсти

Введение и предыстория:

Хирургическое удаление зубов мудрости под местной анестезией является одной из наиболее распространенных оральных хирургических процедур (1). Десять миллионов третьих моляров (зубов мудрости) удаляются примерно у 5 миллионов человек в Соединенных Штатах Америки каждый год, а ежегодные затраты превышают 3 миллиарда долларов. Кроме того, сообщалось о более чем 11 миллионах пациенто-дней «стандартного дискомфорта или инвалидности» из-за хирургического удаления зубов мудрости, в среднем 4,9 потерянных рабочих дня на одну процедуру (2, 3). Большинство хирургических операций по удалению зубов мудрости требуют удаления кости (4). Удаление кости связано с широким спектром послеоперационного дискомфорта и осложнений (например, боль, отек, кровоподтеки и недомогание). Большинство этих осложнений инициируются воспалительным процессом в результате травматического повреждения кости во время операции. В настоящее время послеоперационное обезболивание ограничивается ацетаминофеном, опиоидами и НПВП (5, 6). Однако все эти препараты имеют проблемы. Ацетаминофен не эффективен при лечении сильной боли (6). Опиоиды и НПВП эффективны при обезболивании, но опиоиды могут вызывать запор и зависимость (7, 8), тогда как НПВП могут задерживать заживление костей (9, 10). Стоматологи и челюстно-лицевые хирурги во всем мире предпочитают назначать НПВП после данного вида операции (11). Механизм действия НПВП заключается в обратимом ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который, как считается, отвечает за синтез простагландинов (ПГ) (10). Простагландины играют важную роль в воспалительных и ноцицептивных процессах (12). Две изоформы ЦОГ, а именно ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ответственны за синтез ПГ из арахидоновой кислоты (АК). Оба играют важную роль в воспалительном процессе после операций на костях, но ЦОГ-1 в большей степени участвует в целостности тканей желудочно-кишечного тракта и почек, тогда как ЦОГ-2 в основном участвует в воспалительном процессе и процессах заживления позже (13). НПВП бывают либо неселективными (ингибируют как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2), либо селективными (ингибируют только ЦОГ-2). Ибупрофен является анальгетиком периферического действия с мощным противовоспалительным действием, которое работает за счет обратимого и сбалансированного ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2, что обеспечивает более быстрое и эффективное обезболивание, чем многие другие НПВП, без какого-либо явного увеличения риска для безопасности (14). Ибупрофен обычно используется для лечения умеренной и сильной острой боли у населения в целом, включая боль в зубах (15-17). Результаты Кокрейновских систематических обзоров показывают, что более высокие дозы и частота использования НПВП связаны с лучшим контролем боли после стоматологических (удаление зуба мудрости) и нестоматологических операций (9, 18, 19). Увеличение дозы и частоты приема НПВП было связано с повышенным риском побочных эффектов. Несмотря на многообещающие результаты, связанные с использованием различных НПВП для контроля боли после операции на зубе мудрости, пациенты по-прежнему отмечают боль и другие признаки дискомфорта, такие как отек и тризм, особенно в течение первых трех дней после процедуры (20). Эти симптомы могут повлиять на жизнь пациента, включая повседневную деятельность и даже качество жизни (3, 20-22). Исследования на животных показывают, что НПВП влияют на результаты заживления костей, такие как биомеханические показатели и количество костей без сращений (23-35). Некоторые авторы даже сравнивали влияние НПВП на заживление переломов с действием других фармакологических средств, таких как стероиды (36, 37). Høgevold и соавторы продемонстрировали, что краткосрочное введение некоторых противовоспалительных средств, таких как индометацин, тормозит заживление переломов, в то время как метилпреднизолон этого не делает (36). Бхаттачарья и др. сообщили, что у пациентов, получавших НПВП в течение 90 дней после перелома, риск несращения кости был в 3,7 раза выше, а у лиц, употребляющих опиоиды, — в 1,6 раза (38). Клинические испытания на людях сопряжены с некоторыми трудностями, особенно с необходимостью контролировать такие факторы, как курение, диабет, ожирение и другие факторы, связанные с заживлением переломов длинных костей (6, 39). Четыре ретроспективных исследования показали, что у пациентов, принимавших НПВП после перелома, частота несращений была выше по сравнению с теми, кто не принимал НПВП (38, 40-42). Все живые организмы обладают циркадным ритмом, предвосхищающим реакцию на изменения в течение 24-часового цикла (43). Циркадная система у млекопитающих состоит из центральных часов в супрахиазматических ядрах и периферических часов во всех клетках. Циркадные часы контролируются через петлю обратной связи, включающую гетеродимер двух продуктов гена основных часов: циркадные локомоторные выходные циклы капут (Clock) и мозговой и мышечный Arnt-подобный белок-1 (Bmal1). Clock и Bmal1 управляют экспрессией двух ингибиторов, криптохрома (Cry) и периода (Per) (44). Эти молекулярные часы модулируют иммунный ответ и процесс заживления костей (44). Циркадные ритмы экспрессии различных цитокинов иммунными клетками представлены в таблице S1. Активность макрофагов, рекрутирование лейкоцитов и провоспалительные медиаторы, такие как интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, увеличивались в начале фазы ежедневной активности.

Во время активной фазы также повышены уровни Toll-подобных рецепторов TLR9 и TLR4, которые усиливают экспрессию CCL2, CXCL1 и CCL5, что приводит к рекрутированию лейкоцитов и потенциальному повреждению тканей в месте повреждения (43-46) (рис. .1.). С другой стороны, противовоспалительные медиаторы и другие факторы роста и ангиогенеза, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), достигают максимума во время фазы покоя (44, 47, 48) (таблица S2). Осцилляции 24-часового циркадного ритма происходят в костной ткани во время роста (49), формирования, резорбции (50, 51) и эндохондральной оссификации во время заживления перелома кости (51). Экспериментальные исследования на грызунах и людях показывают, что нарушение сна и циркадных ритмов ухудшает формирование костей (52). Все костные клетки, такие как остеобласты, остеокласты и хондроциты, экспрессируют гены часов, которые влияют на регуляцию объема кости, такие как Per или Cry (53, 54). Циркадные часы также влияют на боль, причем пик чувствительности приходится на активную фазу (55). Частично колебания реакции на боль можно объяснить изменениями активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в течение дня (56), особенно после травмы или инсульта (57). Эти вариации могут способствовать клиническим доказательствам циркадных и окологодовых вариаций фармакокинетических эффектов НПВП. В частности, максимальная абсорбция и эффективность достигаются, когда препарат вводят во время активной фазы (58-62). Мы провели экспериментальные исследования, чтобы оценить, в какой степени сроки введения доз НПВП могут влиять на болевые ощущения животных и их восстановление после операции по перелому костей. Мы использовали проверенную модель заживления переломов у молодых самок мышей. Результаты показали, что введение НПВП во время активной фазы после операции по поводу перелома большеберцовой кости по сравнению с введением в фазе покоя значительно ослабляло болевой ответ и улучшало механические и гистоморфометрические свойства заживающей костной мозоли. Недавние данные свидетельствуют о том, что время ранения кожи или хирургического вмешательства влияет на заживление и послеоперационное восстановление после сердечно-сосудистых операций (63, 64). Хронотерапевтическое применение противовоспалительных препаратов после хирургических вмешательств на полости рта имеет клиническое значение, особенно в связи с увеличением количества доказательств клинической эффективности этого подхода в медицине. Никакие клинические исследования не изучали эффективность этого подхода после небольших хирургических вмешательств на полости рта. Ожидаемый вклад и исследовательский вопрос Главной целью данного исследования является предоставление доказательств эффективности хронотерапии НПВП в восстановлении пациентов после операции на зубе мудрости. Это важная цель, учитывая, что результаты этого исследования могут быть использованы для других медицинских вмешательств, связанных с заживлением костей. Вопрос исследования заключается в следующем: среди пациентов, перенесших хирургическое удаление зубов мудрости, в какой степени утренняя доза ибупрофена 400 мг по сравнению с обычной дозой три раза в день уменьшает боль у пациентов и улучшает заживление ран, когда принимать в течение трех дней после операции.