Účinnost ibuprofenové chronoterapie při hojení po chirurgické extrakci třetího moláru dolní čelisti

Úvod a pozadí:

Chirurgická extrakce zubů moudrosti v lokální anestezii je jedním z nejběžnějších orálních chirurgických výkonů (1). Deset milionů třetích molárů (zuby moudrosti) je každý rok extrahováno přibližně 5 milionům lidí ve Spojených státech amerických s ročními náklady přes 3 miliardy dolarů. Kromě toho bylo v důsledku chirurgického odstranění zubů moudrosti hlášeno více než 11 milionů paciento-dnů „standardního nepohodlí nebo invalidity“, s průměrem 4,9 ztracených pracovních dnů na jeden zákrok (2, 3). Většina chirurgických extrakcí zubů moudrosti vyžaduje odstranění kosti (4). Odstranění kosti je spojeno se širokou škálou pooperačních diskomfortů a komplikací (např. bolest, otok, modřiny a malátnost). Většina těchto komplikací je iniciována zánětlivým procesem z traumatického poranění kosti během operace. V současné době je léčba pooperační bolesti omezena na acetaminofen, opioidy a NSAID (5, 6). Všechny tyto léky jsou však problematické. Acetaminofen není účinný při zvládání silné bolesti (6). Opioidy a NSAID jsou účinné při léčbě bolesti, ale opioidy mohou způsobit zácpu a závislost (7, 8), zatímco NSAID mohou zpomalit hojení kostí (9, 10). Zubaři a maxilofaciální chirurgové na celém světě dávají přednost předepisování NSAID po tomto typu operace (11). Mechanismus účinku NSAID je reverzibilní inhibice enzymu cyklooxygenázy (COX), o kterém se předpokládá, že je odpovědný za syntézu prostaglandinů (PG) (10). Prostaglandiny hrají hlavní roli v zánětlivých a nociceptivních procesech (12). Dvě izoformy COX, jmenovitě COX-1 a COX-2, jsou zodpovědné za syntézu PG z kyseliny arachidonové (AA). Oba mají zásadní roli v zánětlivém procesu po kostní chirurgii, ale COX-1 se podílí spíše na integritě gastrointestinálního traktu a tkáně ledvinového traktu, zatímco COX-2 se podílí hlavně na zánětlivém a hojivém procesu později (13). NSAID jsou buď neselektivní (inhibují COX-1 i COX-2) nebo selektivní (inhibují pouze COX-2). Ibuprofen je periferně působící analgetikum se silným protizánětlivým účinkem, které působí prostřednictvím reverzibilní a vyvážené inhibice COX-1/COX-2, která poskytuje rychlejší a účinnější analgezii než mnoho jiných NSAID bez zjevného zvýšeného bezpečnostního rizika (14). Ibuprofen se běžně používá k léčbě středně těžké až těžké akutní bolesti v obecné populaci, včetně bolesti zubů (15-17). Výsledky ze systematických přehledů Cochrane ukazují, že vyšší dávky a frekvence užívání NSAID jsou spojeny s lepší kontrolou bolesti po zubních (extrakce zubu moudrosti) a nedentálních operacích (9, 18, 19). Zvýšení dávky a frekvence NSAID bylo spojeno se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků. Navzdory slibným výsledkům spojeným s použitím různých NSAID pro kontrolu bolesti po operacích zubu moudrosti pacienti stále uvádějí bolest a další indikátory diskomfortu, jako je otok a trismus, zejména během prvních tří dnů po zákroku (20). Tyto symptomy mohou ovlivnit život pacienta, včetně aktivit každodenního života a dokonce i kvalitu života (3, 20-22). Studie na zvířatech naznačují, že NSAID ovlivňují výsledky hojení kostí, jako jsou biomechanická měření a počet kostí s nezhojením (23–35). Někteří autoři dokonce porovnávali účinek NSAID na hojení zlomenin s účinky jiných farmakologických látek, jako jsou steroidy (36, 37). Høgevold et al prokázali, že krátkodobé podávání některých protizánětlivých látek, jako je indometacin, inhibuje hojení zlomenin, zatímco methylprednisolon nikoli (36). Bhattacharyya a kol. uvedli, že pacienti, kteří dostávali NSAID do 90 dnů po zlomenině, měli 3,7násobné riziko zhroucení, zatímco riziko pro uživatele opiátů bylo 1,6násobné [38]. Klinické studie na lidech představují určité problémy, zejména potřebu kontrolovat matoucí faktory, jako je kouření, cukrovka, obezita a další faktory, které jsou spojeny s hojením zlomenin dlouhých kostí (6, 39). Čtyři retrospektivní studie naznačily, že u pacientů užívajících NSAID po zlomenině byl vyšší výskyt nezhoubných nádorů ve srovnání s těmi, kteří NSAID neužívali (38, 40–42). Všechny živé organismy mají cirkadiánní rytmus, který předvídá reakci na změny během 24hodinového cyklu (43). Cirkadiánní systém u savců se skládá z centrálních hodin v suprachiasmatických jádrech a periferních hodin uvnitř všech buněk. Cirkadiánní hodiny jsou řízeny zpětnovazební smyčkou obsahující heterodimer dvou produktů genu pro jádro hodin: cirkadiánní lokomotorické výstupní cykly kaput (Clock) a mozkový a svalový Arnt-like protein-1 (Bmal1). Clock a Bmal1 řídí expresi dvou inhibitorů, kryptochromu (Cry) a periody (Per) (44). Tyto molekulární hodiny modulují imunitní odpověď a proces hojení kostí (44). Cirkadiánní rytmy při expresi různých cytokinů imunitními buňkami jsou uvedeny v tabulce S1. Aktivita makrofágů, nábor leukocytů a prozánětlivé mediátory, jako je interleukin-1p (IL-1p), IL-6 a IL-12, se zvýšily na začátku fáze denní aktivity.

Během aktivní fáze jsou také zvýšené hladiny Toll-like receptorů TLR9 a TLR4, které upregulují expresi CCL2, CXCL1 a CCL5, což vede k náboru leukocytů a potenciálnímu poškození tkáně v poraněném místě (43-46) (obr. .1.). Na druhé straně protizánětlivé mediátory a další růstové a angiogenní faktory, jako je vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), vrcholí během klidové fáze (44, 47, 48) (tabulka S2.). K 24hodinové oscilaci cirkadiánního rytmu dochází v kostní tkáni během růstu (49), formace, resorpce (50, 51) a endochondrální osifikace během hojení zlomeniny kosti (51). Experimentální studie na hlodavcích a lidech odhalily, že narušení spánku a cirkadiánního rytmu zhoršují tvorbu kostí (52). Všechny kostní buňky, jako jsou osteoblasty, osteoklasty a chondrocyty, exprimují hodinové geny, které ovlivňují regulaci objemu kosti, jako je Per nebo Cry (53, 54). Cirkadiánní hodiny také ovlivňují bolest, přičemž citlivost vrcholí během aktivní fáze (55). Část oscilace odezvy na bolest lze vysvětlit změnami v aktivitě COX-1 a COX-2 během dne (56), zejména po úrazu nebo urážce (57). Tyto variace mohou přispívat ke klinickým důkazům cirkadiánních a cirkanuálních variací ve farmakokinetických účincích NSAID. Konkrétně se maximální absorpce a účinnosti dosáhne, když je lék podáván během aktivní fáze (58-62). Provedli jsme experimentální studie, abychom odhadli, do jaké míry může načasování dávek NSAID ovlivnit chování zvířat při bolesti a zotavení po operaci zlomeniny kosti. Použili jsme ověřený model hojení zlomenin u mladých samic myší. Výsledky ukázaly, že podávání NSA během aktivní fáze po operaci zlomeniny tibie ve srovnání s podáváním během klidové fáze významně utlumilo odpověď na bolest a zlepšilo mechanické a histomorfometrické vlastnosti hojícího se kalusu. Nedávné důkazy naznačují, že načasování kožních ran nebo chirurgického zákroku ovlivňuje hojení a pooperační zotavení po kardiovaskulárních operacích (63, 64). Chronoterapeutické použití protizánětlivých léků po orálních operacích má klinický význam, zejména s přibývajícími důkazy o klinické účinnosti tohoto přístupu v medicíně. Žádné klinické studie nezkoumaly účinnost tohoto přístupu po menších orálních operacích. Očekávaný přínos a výzkumná otázka Zastřešujícím cílem této studie je přispět důkazy týkajícími se účinnosti chronoterapie NSAID při zotavení pacienta po operaci zubu moudrosti. To je důležitý cíl, vezmeme-li v úvahu, že výsledky tohoto šetření mohou být použity pro jiné lékařské intervence zahrnující hojení kostí. Výzkumná otázka zní: u pacientů podstupujících chirurgickou extrakci zubů moudrosti, do jaké míry ranní dávky ibuprofenu 400 mg ve srovnání s běžným dávkovacím schématem třikrát denně snižují bolest pacientů a zlepšují hojení ran, když užívá se tři dny po operaci.