Ibuprofeenikronoterapian teho parantumisessa alaleuan kolmannen poskihaavan kirurgisen poiston jälkeen

Esittely ja tausta:

Viisaudenhampaiden kirurginen poisto paikallispuudutuksessa on yksi yleisimmistä suukirurgisista toimenpiteistä (1). Yhdysvalloissa noin 5 miljoonalta ihmiseltä poistetaan joka vuosi kymmenen miljoonaa kolmatta poskihampaa, joiden vuosikustannukset ovat yli 3 miljardia dollaria. Lisäksi yli 11 miljoonalla potilaspäivällä ilmoitettiin "tavanomaista epämukavuutta tai vammaa" viisaudenhampaiden kirurgisen poiston vuoksi, ja keskimäärin 4,9 menetettyä työpäivää toimenpidettä kohden (2, 3). Suurin osa viisaudenhampaiden kirurgisista poistoista vaatii luun poistamista (4). Luunpoistoon liittyy monenlaisia ​​postoperatiivisia epämukavuutta ja komplikaatioita (esim. kipu, turvotus, mustelmat ja huonovointisuus). Suurin osa näistä komplikaatioista johtuu tulehdusprosessista, joka johtuu luun traumaattisesta vauriosta leikkauksen aikana. Tällä hetkellä leikkauksen jälkeisen kivun hallinta rajoittuu asetaminofeeniin, opioideihin ja tulehduskipulääkkeisiin (5, 6). Nämä lääkkeet ovat kuitenkin kaikki ongelmallisia. Asetaminofeeni ei ole tehokas vaikean kivun hallinnassa (6). Opioidit ja tulehduskipulääkkeet ovat tehokkaita kivunhoidossa, mutta opioidit voivat aiheuttaa ummetusta ja riippuvuutta (7, 8), kun taas tulehduskipulääkkeet voivat hidastaa luun paranemista (9, 10). Hammaslääkärit ja kasvoleuan kirurgit kaikkialla maailmassa määräävät mielellään NSAID-lääkkeitä tämäntyyppisten leikkausten jälkeen (11). Tulehduskipulääkkeiden vaikutusmekanismi on syklo-oksigenaasientsyymin (COX) palautuva esto, jonka uskotaan olevan vastuussa prostaglandiinien (PG:iden) synteesistä (10). Prostaglandiineilla on tärkeä rooli tulehdus- ja nosiseptiivisissä prosesseissa (12). Kaksi COX-isoformia, nimittäin COX-1 ja COX-2, ovat vastuussa PG:n synteesistä arakidonihaposta (AA). Molemmilla on olennainen rooli tulehdusprosessissa luuleikkauksen jälkeen, mutta COX-1 osallistuu enemmän maha-suolikanavan ja munuaiskudoksen eheyteen, kun taas COX-2 osallistuu pääasiassa tulehdus- ja paranemisprosessiin myöhemmin (13). Tulehduskipulääkkeet ovat joko ei-selektiivisiä (estävät sekä COX-1:tä että COX-2:ta) tai selektiivisiä (estävät vain COX-2:ta). Ibuprofeeni on perifeerisesti vaikuttava analgeetti, jolla on voimakas anti-inflammatorinen vaikutus ja joka toimii palautuvan ja tasapainoisen COX-1/COX-2-eston kautta, mikä tarjoaa nopeamman ja tehokkaamman kivunlievityksen kuin monet muut tulehduskipulääkkeet ilman ilmeistä lisääntynyttä turvallisuusriskiä (14). Ibuprofeenia käytetään rutiininomaisesti keskivaikean tai vaikean akuutin kivun hoitoon väestössä, mukaan lukien dantaalikipu (15-17). Cochranen systemaattisten katsausten tulokset osoittavat, että NSAID-lääkkeiden suuremmat annokset ja käyttötiheydet liittyvät parempaan kivunhallintaan hammashoidon (viisaudenhampaan poisto) ja muiden kuin hammasleikkausten jälkeen (9, 18, 19). Tulehduskipulääkkeiden annoksen ja tiheyden suurentaminen liittyi lisääntyneeseen haittavaikutusten riskiin. Huolimatta lupaavista tuloksista, jotka liittyvät erilaisten tulehduskipulääkkeiden käyttöön viisaudenhammasleikkausten jälkeiseen kivunhallintaan, potilaat raportoivat edelleen kipua ja muita epämukavuuden osoittimia, kuten turvotusta ja trismusta, erityisesti ensimmäisten kolmen päivän aikana toimenpiteen jälkeen (20). Nämä oireet voivat vaikuttaa potilaan elämään, mukaan lukien päivittäiseen elämään ja jopa elämänlaatuun (3, 20-22). Eläintutkimukset viittaavat siihen, että NSAID:t vaikuttavat luun paranemistuloksiin, kuten biomekaanisiin mittauksiin ja luiden lukumäärään, joissa ei ole liitoksia (23-35). Jotkut kirjoittajat ovat jopa vertailleet tulehduskipulääkkeiden vaikutusta murtumien paranemiseen muiden farmakologisten aineiden, kuten steroidien, vaikutuksiin (36, 37). Høgevold ym. osoittivat, että joidenkin tulehduskipulääkkeiden, kuten indometasiinin, lyhytaikainen antaminen estää murtumien paranemista, kun taas metyyliprednisoloni ei (36). Bhattacharyya et ai. raportoivat, että potilailla, jotka saivat tulehduskipulääkkeitä 90 päivän kuluessa murtuman jälkeen, oli 3,7-kertainen riski päästä eroon, kun taas opioidien käyttäjien riski oli 1,6-kertainen (38). Ihmisillä tehdyt kliiniset tutkimukset asettavat haasteita, erityisesti tarvetta hallita hämmentäviä tekijöitä, kuten tupakointia, diabetesta, liikalihavuutta ja muita tekijöitä, jotka liittyvät pitkien luunmurtumien paranemiseen (6, 39). Neljä retrospektiivistä tutkimusta viittasi siihen, että tulehduskipulääkkeitä murtuman jälkeen käyttävillä potilailla oli suurempi ei-yhtymisen ilmaantuvuus verrattuna niihin, jotka eivät käyttäneet tulehduskipulääkkeitä (38, 40-42). Kaikilla elävillä organismeilla on vuorokausirytmi, joka ennakoi vastetta 24 tunnin syklin aikana tapahtuviin muutoksiin (43). Nisäkkäiden vuorokausijärjestelmä koostuu suprakiasmaattisten ytimien keskuskellosta ja kaikkien solujen sisällä olevasta perifeerisestä kellosta. Vuorokausikelloa ohjataan takaisinkytkentäsilmukan kautta, joka sisältää kahden kellogeenituotteen heterodimeerin: vuorokausiliikkeen lähtösyklit kaput (Clock) ja aivojen ja lihasten Arnt-tyyppisen proteiinin 1 (Bmal1). Kello ja Bmal1 ohjaavat kahden inhibiittorin, kryptokromin (Cry) ja periodin (Per) ilmentymistä (44). Tämä molekyylikello moduloi immuunivastetta ja luun paranemisprosessia (44). Vuorokausirytmit immuunisolujen eri sytokiinien ilmentymisessä on esitetty taulukossa S1. Makrofagien aktiivisuus, leukosyyttien kerääntyminen ja tulehdusta edistävät välittäjät, kuten interleukiini-1β (IL-1β), IL-6 ja IL-12 lisääntyivät päivittäisen aktiivisuusvaiheen alussa.

Aktiivisen vaiheen aikana myös Toll-kaltaisten reseptorien TLR9 ja TLR4 tasot lisääntyvät, jotka säätelevät CCL2:n, CXCL1:n ja CCL5:n ilmentymistä, mikä johtaa leukosyyttien kerääntymiseen ja mahdollisiin kudosvaurioihin loukkaantuneessa paikassa (43-46) .1.). Toisaalta anti-inflammatoriset välittäjät ja muut kasvu- ja angiogeneesitekijät, kuten verisuonten endoteelikasvutekijä (VEGF), saavuttavat huippunsa lepovaiheen aikana (44, 47, 48) (taulukko S2.). 24 tunnin vuorokausirytmin värähtely tapahtuu luukudoksessa kasvun (49), muodostumisen, resorption (50, 51) ja endokondraalisen luutumisen aikana murtuman luun paranemisen aikana (51). Jyrsijöillä ja ihmisillä tehdyt kokeelliset tutkimukset osoittavat, että unihäiriöt ja vuorokausirytmi heikentävät luun muodostumista (52). Kaikki luusolut, kuten osteoblastit, osteoklastit ja kondrosyytit, ilmentävät kellogeenejä, jotka vaikuttavat luun tilavuuden säätelyyn, kuten Per tai Cry (53, 54). Vuorokausikello vaikuttaa myös kipuun, ja herkkyys on huippunsa aktiivisen vaiheen aikana (55). Osa kipuvasteen värähtelystä voidaan selittää COX-1- ja COX-2-aktiivisuuden muutoksilla päivän aikana (56), erityisesti vamman tai loukkauksen jälkeen (57). Nämä vaihtelut voivat myötävaikuttaa NSAID-lääkkeiden farmakokineettisten vaikutusten vuorokausivaihteluiden ja vuorokausivaihteluiden kliiniseen näyttöön. Erityisesti suurin absorptio ja tehokkuus saavutetaan, kun lääkettä annetaan aktiivisen vaiheen aikana (58-62). Teimme kokeellisia tutkimuksia arvioidaksemme, missä määrin NSAID-annosten ajoitus voi vaikuttaa eläinten kipukäyttäytymiseen ja toipumiseen luunmurtumaleikkauksen jälkeen. Käytimme validoitua mallia murtumien paranemisesta nuorilla naarashiirillä. Tulokset osoittivat, että tulehduskipulääkkeiden antaminen aktiivisen vaiheen aikana sääriluun murtumaleikkauksen jälkeen verrattuna lepovaiheen antoon heikensi merkittävästi kipuvastetta ja paransi paranevan kalluksen mekaanisia ja histomorfometrisiä ominaisuuksia. Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että ihohaavojen tai leikkausten ajoitus vaikuttaa paranemiseen ja leikkauksen jälkeiseen toipumiseen sydän- ja verisuonileikkausten jälkeen (63, 64). Anti-inflammatoristen lääkkeiden kronoterapeuttisella käytöllä suuleikkausten jälkeen on kliinistä merkitystä, etenkin kun näyttöä tämän lähestymistavan kliinisestä tehokkuudesta lääketieteessä on lisääntynyt. Kliinisissä tutkimuksissa ei ole tutkittu tämän lähestymistavan tehokkuutta pienten suuleikkausten jälkeen. Odotettu panos ja tutkimuskysymys Tämän tutkimuksen yleisenä tavoitteena on tuoda näyttöä NSAID-kronoterapian tehokkuudesta potilaan toipumisessa viisaudenhammasleikkauksesta. Tämä on tärkeä tavoite, kun otetaan huomioon, että tämän tutkimuksen tuloksia voidaan käyttää muihin lääketieteellisiin toimenpiteisiin, joihin liittyy luun paranemista. Tutkimuskysymys on seuraava: missä määrin ibuprofeenia 400 mg:n aamuannokset 400 mg:n ibuprofeeniannokset vähentävät potilaiden kipua ja parantavat haavan paranemista rutiininomaiseen annosohjelmaan verrattuna, kun viisaudenhampaat poistetaan kirurgisesti. otettu kolmen päivän ajan leikkauksen jälkeen.