Az ibuprofen kronoterápia hatékonysága a mandibularis harmadik nagyőrlő műtéti eltávolítása utáni gyógyulásban

Bevezetés és háttér:

A bölcsességfogak helyi érzéstelenítésben történő sebészi eltávolítása az egyik leggyakoribb szájsebészeti eljárás (1). Évente tízmillió harmadik őrlőfogat (bölcsességfogat) vonnak ki körülbelül 5 millió embertől az Amerikai Egyesült Államokban, évente több mint 3 milliárd dolláros költséggel. Ezenkívül több mint 11 millió betegnapos "szokásos kényelmetlenségről vagy fogyatékosságról" számoltak be a bölcsességfogak műtéti eltávolítása miatt, eljárásonként átlagosan 4,9 munkanap kieséssel (2, 3). A legtöbb bölcsességfog sebészeti eltávolítása csonteltávolítást igényel (4). A csonteltávolítás a posztoperatív kellemetlenségek és szövődmények széles skálájával jár (például fájdalom, duzzanat, véraláfutás és rossz közérzet). A legtöbb ilyen szövődményt a műtét során a csont traumás sérüléséből származó gyulladásos folyamat indítja el. Jelenleg a posztoperatív fájdalomkezelés az acetaminofenre, az opioidokra és az NSAID-okra korlátozódik (5, 6). Ezek a gyógyszerek azonban mind problémásak. Az acetaminofen nem hatékony a súlyos fájdalom kezelésében (6). Az opioidok és az NSAID hatásosak a fájdalomcsillapításban, de az opioidok székrekedést és függőséget okozhatnak (7, 8), míg az NSAID-ok késleltethetik a csontok gyógyulását (9, 10). A fogorvosok és az arc-állcsont-sebészek világszerte előszeretettel írnak fel NSAID-t az ilyen típusú műtétek után (11). Az NSAID-ok hatásmechanizmusa a ciklooxigenáz (COX) enzim reverzibilis gátlása, amelyről úgy gondolják, hogy felelős a prosztaglandinok (PG-k) szintéziséért (10). A prosztaglandinok nagy szerepet játszanak a gyulladásos és nociceptív folyamatokban (12). A COX két izoformája, nevezetesen a COX-1 és a COX-2 felelős a PG arachidonsavból (AA) történő szintéziséért. Mindkettőnek alapvető szerepe van a csontműtét utáni gyulladásos folyamatban, de a COX-1 inkább a gyomor-bél traktus és a veserendszer szöveteinek integritásában vesz részt, míg a COX-2 főleg a későbbi gyulladásos és gyógyulási folyamatokban (13). Az NSAID-k vagy nem szelektívek (mind a COX-1-et, mind a COX-2-t gátolják), vagy szelektívek (csak a COX-2-t gátolják). Az ibuprofén egy perifériásan ható fájdalomcsillapító, erős gyulladáscsökkentő hatással, amely reverzibilis és kiegyensúlyozott COX-1/COX-2 gátláson keresztül fejti ki hatását, ami gyorsabb és hatékonyabb fájdalomcsillapítást biztosít, mint sok más NSAID anélkül, hogy láthatóan megnövekedett volna a biztonsági kockázat (14). Az ibuprofént rutinszerűen alkalmazzák közepesen súlyos vagy súlyos akut fájdalmak kezelésére az általános populációban, beleértve a dantális fájdalmat is (15-17). A Cochrane szisztematikus áttekintésének eredményei azt mutatják, hogy az NSAID-ok magasabb dózisai és gyakorisága jobb fájdalomcsillapítással jár a fogászati ​​(bölcsességfog-eltávolítás) és a nem fogászati ​​műtétek után (9, 18, 19). Az NSAID-ok dózisának és gyakoriságának növelése a mellékhatások fokozott kockázatával járt. Annak ellenére, hogy a bölcsességfog-műtétek után a különböző NSAID-ok fájdalomcsillapításra történő alkalmazásával kapcsolatos ígéretes eredményeket kaptak, a betegek továbbra is fájdalomról és más kellemetlen érzésekről számolnak be, mint például duzzanat és triszmus, különösen az eljárást követő első három napon (20). Ezek a tünetek befolyásolhatják a beteg életét, beleértve a mindennapi életvitelt, sőt az életminőséget is (3, 20-22). Állatkísérletek azt sugallják, hogy az NSAID-ok befolyásolják a csontgyógyulási eredményeket, például a biomechanikai méréseket és a nem összetapadt csontok számát (23-35). Egyes szerzők még az NSAID-ok törésgyógyulásra gyakorolt ​​hatását is összehasonlították más farmakológiai szerek, például szteroidok hatásával (36, 37). Høgevold és munkatársai kimutatták, hogy egyes gyulladáscsökkentők, például az indometacin rövid távú alkalmazása gátolja a törések gyógyulását, míg a metilprednizolon nem (36). Bhattacharyya et al. beszámoltak arról, hogy a törést követő 90 napon belül NSAID-t kapó betegeknél 3,7-szeres volt a nem egyesülés kockázata, míg az opioidhasználóknál 1,6-szeres volt (38). Az embereken végzett klinikai vizsgálatok bizonyos kihívásokat jelentenek, különösen a zavaró tényezők, például a dohányzás, a cukorbetegség, az elhízás és más olyan tényezők ellenőrzésének szükségességét, amelyek a hosszú csonttörések gyógyulásával kapcsolatosak (6, 39). Négy retrospektív vizsgálat arra utalt, hogy a törés után NSAID-okat szedő betegeknél nagyobb volt a nem egyesülés előfordulása, mint azoknál, akik nem szedtek NSAID-okat (38, 40-42). Minden élő szervezet rendelkezik egy cirkadián ritmussal, amely előre jelzi a 24 órás ciklus során bekövetkező változásokra adott választ (43). Az emlősök cirkadián rendszere a szuprachiasmatikus magokban található központi órából és az összes sejten belüli perifériás órából áll. A cirkadián órát egy visszacsatoló hurkon keresztül szabályozzák, amely két óra géntermék heterodimerjét tartalmazza: a cirkadián mozgási kimeneti ciklusok kaput (Clock) és az agy és izom Arnt-szerű fehérje-1 (Bmal1). Az óra és a Bmal1 két inhibitor, a kriptokróm (Cry) és a periódus (Per) expresszióját hajtja meg (44). Ez a molekuláris óra modulálja az immunválaszt és a csontgyógyulási folyamatot (44). A különböző citokinek immunsejtek általi expressziójának cirkadián ritmusait az S1 táblázat mutatja be. A makrofágok aktivitása, a leukociták toborzása és a gyulladást elősegítő mediátorok, például az interleukin-1β (IL-1β), IL-6 és IL-12 növekedtek a napi aktivitási fázis elején.

Az aktív fázisban a Toll-szerű TLR9 és TLR4 receptorok szintje is megemelkedik, amelyek fokozzák a CCL2, CXCL1 és CCL5 expresszióját, ami leukociták felszaporodásához és lehetséges szövetkárosodáshoz vezet a sérült helyen (43-46. ábra) .1.). Másrészt a gyulladásgátló mediátorok és más növekedési és angiogenezis faktorok, mint például a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) a nyugalmi fázisban (44, 47, 48) tetőznek (S2. táblázat). A 24 órás cirkadián ritmus oszcilláció a csontszövetben a növekedés (49), a képződés, a reszorpció (50, 51) és az endochondralis csontosodás során jelentkezik a csonttörések gyógyulása során (51). Rágcsálókon és embereken végzett kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az alvászavar és a cirkadián ritmus rontja a csontképződést (52). Minden csontsejt, például az oszteoblasztok, az oszteoklasztok és a kondrociták olyan óragéneket expresszálnak, amelyek befolyásolják a csonttérfogat szabályozását, mint például a Per vagy a Cry (53, 54). A cirkadián óra a fájdalomra is hatással van, az érzékenység az aktív fázisban tetőzik (55). A fájdalomválasz oszcillációjának egy része a COX-1 és COX-2 aktivitás változásaival magyarázható a nap folyamán (56), különösen sérülés vagy inzultus után (57). Ezek az eltérések hozzájárulhatnak az NSAID-ok farmakokinetikai hatásaiban a cirkadián és a cirkadiánkénti eltérések klinikai bizonyítékaihoz. Pontosabban, a maximális felszívódás és hatékonyság akkor érhető el, ha a gyógyszert az aktív fázisban (58-62) adják be. Kísérleti vizsgálatokat végeztünk annak becslésére, hogy az NSAID adagolási időzítése milyen mértékben befolyásolhatja az állatok fájdalmas viselkedését és a csonttörési műtét utáni felépülést. Fiatal nőstény egerekben a törések gyógyulásának validált modelljét alkalmaztuk. Az eredmények azt mutatták, hogy a sípcsonttörési műtétet követő aktív fázisban az NSAID-ok alkalmazása a nyugalmi fázishoz képest jelentősen csökkentette a fájdalomválaszt, és javította a gyógyuló kallusz mechanikai és hisztomorfometriai tulajdonságait. A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a bőrsebek vagy műtétek időpontja befolyásolja a szív- és érrendszeri műtétek utáni gyógyulást és a műtét utáni felépülést (63, 64). A gyulladáscsökkentő gyógyszerek kronoterápiás alkalmazása szájsebészeti beavatkozások után klinikai jelentőséggel bír, különösen azáltal, hogy egyre több bizonyíték áll rendelkezésre ennek a megközelítésnek az orvostudományban való klinikai hatékonyságára vonatkozóan. Egyetlen klinikai vizsgálat sem vizsgálta ennek a megközelítésnek a hatékonyságát kisebb szájsebészeti beavatkozások után. Várható hozzájárulás és kutatási kérdés A tanulmány átfogó célja, hogy bizonyítékokat szolgáltasson az NSAID kronoterápia hatékonyságáról a bölcsességfog műtét utáni felépülésben. Ez fontos cél, tekintve, hogy a vizsgálat eredményei más, csontgyógyulással járó orvosi beavatkozásokhoz is felhasználhatók. A kutatási kérdés a következő: a bölcsességfog sebészi eltávolításán átesett betegeknél mennyiben csökkenti a betegek fájdalmát és javítja a sebgyógyulást a 400 mg-os ibuprofen reggeli rutin napi háromszori adagolási rendje mellett. a műtét után három napig kell bevenni.