Charakterystyka związku między ludzkim systemem nagrody mezolimbicznej a funkcjonowaniem układu odpornościowego

Neuromodulacja za pomocą fMRI Zadanie Neurofeedback: badani (n=34) wezmą udział w czterech sesjach fMRI-NF, zwiększając aktywację trzech mezolimbicznych węzłów nagrody:

brzuszny obszar nakrywki i obustronne prążkowie brzuszne. ROI to 5-milimetrowe sfery wokół szczytowych aktywacji w zadaniu funkcjonalnego lokalizatora (opóźnienie zachęty pieniężnej, kontrast przewidywania nagrody), w predefiniowanych metaanalitycznych maskach anatomicznych trzech regionów.

maski anatomiczne: VTA (śródmózgowie): -4 -24 -10 *patrz poniżej Prawy Nac: 12 10 -4 Lewy Nac: -10 10 -6 Oldham, Stuart i in. Mapowanie ludzkiego mózgu (2018).

* 23/08/22: Ze względu na złożone kontury VTA nie było to ograniczone zgodnie z Oldhamem i wsp., jak wspomniano powyżej, ale za pomocą dokładniejszej maski VTA (Murty i wsp. 2014, NeuroImage). Zostało to omyłkowo pominięte w pierwotnej rejestracji wstępnej. Warto zauważyć, że do dnia dzisiejszego (23.08.22) nie przeprowadzono analiz ROI.

Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B: pacjenci otrzymają szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

Neuromodulacja za pomocą fMRI Zadanie Neurofeedback: badani (n=34) wezmą udział w czterech sesjach fMRI-NF, zwiększając aktywację regionów obejmujących jedną z 4 sieci kontrolnych (sfery 5 mm wokół współrzędnych MNI):

Obrazowanie motoryczne (Hétu, Sébastien i in. Neuronauka. & Biobehav Rev (2013)) R. Móżdżek: 32 -62 -28 L. Móżdżek: -32 -56 -30 L. Zakręt przedśrodkowy: -26 -2 58; Obrazy słuchowe (McNorgan, Chris.Front w Human Neurosci 6 (2012)) R STG:64 -30 9 L IFG: -48 24 -5 L przedśrodkowy zakręt: -52 1 47; Przetwarzanie arytmetyczne (Arsalidou, Marie i Margot J. Taylor. Nuroimage (2011)) R. SPL: 29 -66 49 L. MFG (dlpfc): -45 32 29 L. precuneus: -28 -71 33; Nawigacja przestrzenna (Kühn, Simone i Jürgen Gallinat. Mapa ludzkiego mózgu. (2014)) R. hipokamp 26 -35 -11 L. hipokamp -26 -47 -9 L. Post. zakręt obręczy -15 -59 19

Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B: pacjenci otrzymają szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

Brak manipulacji mózgiem (ocena naturalnej historii odpowiedzi immunologicznej).

Szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B: pacjenci (n=17) otrzymają szczepienie przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B.

Aby zmierzyć miana przeciwciał w osoczu, próbki krwi zostaną pobrane w czterech punktach czasowych: przed treningiem neurofeedback (-14 dni); przed szczepieniem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (dzień 0), 14 dni i 28 dni po szczepieniu. Zmiana anty-HBs zostanie zdefiniowana jako średnie poziomy po szczepieniu (14 i 28 dni) minus średnie poziomy przed szczepieniem (-14 i 0 dni).

*19.09.22: ze względu na dużą zmienność poziomów wyjściowych, zmiana anty-HB zostanie zdefiniowana jako krotność zmiany między TP przed i po szczepieniu, zamiast bezwzględnych różnic (zaślepienie bez uszkodzeń).

Śledczy przewidują, że:

i. Prosty efekt grupowy: osoby z ramienia eksperymentalnego (mezolimbiczny fMRI NF) będą wykazywać wyższe poziomy zmian anty-HBs niż zarówno grupa z aktywnym komparatorem (kontrolna fMRI-NF), jak i grupa nieleczona.

ii. Korelacja między aktywacją mezolimbiczną a odpowiedzią immunologiczną: aktywność mezolimbiczna podczas zadania neurofeedback (u wszystkich uczestników NF) podczas ostatniej sesji będzie przewidywać poziomy anty-HBs po szczepieniu.

Aby ocenić poziom cytokin (np. IL-4, IL-6, TNFalpha, IFNgamma), badacze wyizolują z krwi komórki jednojądrzaste krwi obwodowej i za pomocą analizy cytometrii przepływowej scharakteryzują profil ekspresji cytokin (początkowe zamiary zastosowania testu ELISA zostaną zastąpione ze względu na testy jakościowe (zaślepienie bez szwanku), który wykazywał słaby sygnał, 28.12.21). Ponieważ sama praktyka NF może wpływać na poziom cytokin, cytokiny będą oceniane w trzech punktach czasowych - przed treningiem NF (-14 dni), przed szczepieniem (dzień 0) i 3 dni po szczepieniu. Główny efekt i interakcje groupXtime (3X3) zostaną sprawdzone.

Śledczy przewidują, że:

i. Grupa ramienia eksperymentalnego będzie wykazywać wyższe poziomy stężenia cytokin niż aktywna grupa kontrolna i grupa z historią naturalną.

ii. Korelacja między aktywacją mezolimbiczną a odpowiedzią immunologiczną: aktywność mezolimbiczna podczas zadania neurofeedback (u wszystkich uczestników NF) podczas ostatniej sesji będzie przewidywać zmiany w stężeniu cytokin we krwi.

ROI mezolimbicznej sieci nagród (lub sieci kontrolnych) zostaną zdefiniowane tak, jak wspomniano w opisie ramion *patrz poniżej. Woksele płynu mózgowo-rdzeniowego zostaną wykluczone ze wszystkich obszarów ROI. Wynik będzie mierzony dla każdej grupy eksperymentalnej/podgrupy kontrolnej, jako kontrast między warunkami regulacji a obserwacją, dla każdego biegu NF, każdej sesji (3*4=12 przebiegów).

Aby ocenić różnice w aktywacji meoslimbicznej sieci nagród między grupami eksperymentalnymi i aktywnymi kontrolnymi, zostanie skonstruowany model 12 na 2 (runXgroup).

*23/8/22, aby wykorzystać doskonałe przetwarzanie offline, zwroty z inwestycji zostaną określone na podstawie analizy grupowej zamiast indywidualnej analizy subskrybentów online.

Śledczy przewidują, że:

i. Proste efekty grupowe podczas ostatniej (czwartej) sesji NF: badani z ramienia eksperymentalnego (mezolimbiczny fMRI NF) będą wykazywać wyższą aktywność meoslimbicznej sieci nagród niż grupa z aktywnym porównaniem.

II. Proste eksperymentalne efekty uczenia się grup ramion: znaczący wpływ biegu (czasu) na aktywność sieci nagrody mezolimbicznej ramienia eksperymentalnego.

Dla każdego cyklu NF w swoim treningu, badani wypełnią kwestionariusz MSQ-NF, który charakteryzuje strategie umysłowe zgodnie z hierarchiczną kategoryzacją umysłową.

Analiza eksploracyjna: Badacze podejrzewają, że cechy psychiczne związane z motywacją i przetwarzaniem nagrody będą związane z aktywnością mezolimbiczną nagrody podczas treningu NF i że takie cechy psychiczne będą związane z efektami immunologicznymi po treningu.

Miary neurobehawioralne reakcji na nagrodę i przewidywania nagrody zostaną ocenione poprzez zastosowanie zadania MID podczas skanowania fMRI na początku pierwszej sesji fMRI (dla wszystkich trzech grup badawczych).

Badacze zamierzają zbadać, czy neuronowe i behawioralne wskaźniki przewidywania i konsumpcji nagrody mogą wyjaśniać różnice w miarach wyników immunologicznych, jak zdefiniowano powyżej (patrz główne miary wyników).

W szczególności badacze przewidują, że:

i. Odpowiedzi BOLD na oczekiwanie na nagrodę będą dodatnio skorelowane z immunologicznymi miarami wyniku - zmianą poziomu cytokin i zmianą przeciwciał HBV (jak zdefiniowano powyżej).

Behawioralne miary istotności zachęty i motywacji zachęty zostaną ocenione poprzez zastosowanie EEfRT na początku pierwszej sesji eksperymentalnej (dla wszystkich trzech grup badawczych).

Badacze zamierzają zbadać, czy wyniki EEfRT mogą wyjaśniać różnice w miarach wyników sukcesu immunologicznego i NF, jak zdefiniowano powyżej (patrz główne miary wyników).

Klasyfikacja badanych jako wykazujących tendencje zbliżania się/unikania na podstawie analizy skupień K-średnich wyników w trzech kwestionariuszach: SPSRQ, TPQ i NEO-ffi.

Śledczy przewidują, że:

i. osoby z tendencjami do zbliżania się będą wykazywać silniejsze aktywacje mezolimbicznej sieci nagrody podczas zadania MID i zadania NF, w porównaniu z osobami unikającymi.

II. Osoby zbliżające się będą wykazywać wyższe zmiany immunologiczne, co odzwierciedlają główne miary wyniku immunologicznego, w porównaniu z osobami unikającymi.

Skany odpoczynku zostaną zastosowane na początku pierwszej i na końcu czwartej (ostatniej) sesji treningowej NF, w celu oceny zmian funkcjonalnych w mezolimbicznym obwodzie nagrody po treningu NF.

Badacze zamierzają zbadać, czy zmiany w funkcjonalnej łączności mezolimbicznej sieci nagrody wystąpią konkretnie w mezolimbicznej grupie fMRI-NF (w porównaniu z kontrolną grupą fMRI NF).

Podgrupa 30 osób przybędzie na dodatkową sesję pobierania krwi trzy miesiące po szczepieniu, aby ocenić długoterminowe różnice w poziomach anty-HBs.

Analiza eksploracyjna: zbadane zostaną różnice między grupami i korelacje mózgowo-immunologiczne.

Kwestionariusz składający się z 14 pozycji (odpowiedzi na czteropunktowej skali od „zdecydowanie się nie zgadzam” do „zdecydowanie się zgadzam”) służący do oceny stopnia, w jakim dana osoba jest w stanie odczuwać przyjemność lub przewidywać przyjemne doznania. Kwestionariusz jest oceniany jako suma pozycji (całkowite wyniki wahały się od 0 do 14). Wyższy wynik całkowity wskazuje na wyższy poziom anhedonii.

Analizy eksploracyjne: Badacze zbadają, czy wyniki kwestionariusza przed praktyką NF i szczepieniem uwzględnią różnice w uczeniu się NF i w miarach wyników immunologicznych. Co więcej, badacze będą śledzić zmiany w tym wyniku w trakcie eksperymentu, aby sprawdzić związek między subiektywnym doświadczeniem hedonicznym a sukcesem NF/funkcjonowaniem odpornościowym.

Kwestionariusz do oceny reakcji na nagrodę i karę. Kwestionariusz zawiera 48 pytań tak/nie podzielonych na dwie skale – wrażliwości na karę (SP) i wrażliwości na nagrodę (SR). Wynik każdej podskali uzyskuje się przez zsumowanie raportów.

Analiza eksploracyjna: badacze sprawdzą, czy wynik kwestionariusza podczas pierwszej sesji (przed praktyką NF i szczepieniem) będzie uwzględniał różnice w uczeniu się NF i miarach wyniku immunologicznego.

Kwestionariusz zawierający 100 pozycji typu prawda/fałsz do scharakteryzowania trzech cech osobowości danej osoby – zależności od nagrody, unikania krzywdy i poszukiwania nowości. Każda cecha ma 4 podskale, które sumują się do wyniku cechy.

Analiza eksploracyjna: badacze sprawdzą, czy wynik kwestionariusza podczas pierwszej sesji (przed praktyką NF i szczepieniem) będzie uwzględniał różnice w uczeniu się NF i miarach wyniku immunologicznego.

Pomiary HRV wykonywane są podczas skanów fMRI we wszystkich gabinetach NF, w celu monitorowania aktywności układu współczulnego. Dla każdego skanu fMRI zostaną obliczone miary HRV, takie jak średnia zmienność i współczynniki częstości.

Analizy eksploracyjne: badacze podejrzewają, że układ współczulny będzie pośredniczył w korelacji między mezolimbicznymi aktywacjami nagrody a immunologicznymi miarami wyniku (patrz główne wyniki pomiaru 1 i 2). Dlatego badacze zbadają związek między środkami współczulnymi podjętymi w TP4 (przed szczepieniem) a korelacją między nagradzanymi aktywacjami mezolimbicznymi podczas praktyki TP4 NF a opisanymi powyżej miarami wyniku immunologicznego.