Okno próbne weryfikacji koncepcji immunologicznego wpływu AveLumabu i aspiryny na potrójnie ujemnego raka piersi (IMpALA)

TNBC jest agresywnym podtypem raka piersi związanym ze słabym przeżyciem i potrzebne są nowe metody leczenia. Kluczową cechą raka jest jego zdolność do niewykrycia przez układ odpornościowy. Ostatnie postępy w badaniach nad rakiem pozwoliły zidentyfikować immunologiczne punkty kontrolne jako możliwą opcję leczenia, ponieważ wydają się promować przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

Niektóre raki piersi charakteryzują się znacznym naciekiem komórek nowotworowych, co wiąże się z lepszym rokowaniem. W tym miejscu białe krwinki przenikają do komórki rakowej i infiltrują zainfekowaną komórkę, próbując „wyleczyć” zainfekowaną komórkę. Uważa się, że większa wrażliwość immunologiczna koreluje z większym naciekiem komórek nowotworowych, dlatego naukowcy szukają sposobów na poprawę wrażliwości immunologicznej.

Jednym ze sposobów jest celowanie w zapalenie, o którym wiadomo, że odgrywa główną rolę w rozwoju i progresji raka. Niektóre białka mogą często ulegać nieprawidłowej ekspresji w wielu nowotworach. W modelach przedklinicznych badacze niedawno wykazali, że obecność pewnych białek pochodzących z komórek nowotworowych ma kluczowe znaczenie dla wzrostu nowotworów tworzonych przez linie komórkowe czerniaka, raka jelita grubego i piersi u myszy. W badaniach przedklinicznych na myszach wykazano, że blokowanie zdolności komórek nowotworowych do wytwarzania tych białek wiązało się z wyraźną zmianą profilu zapalnego. Aby przetestować tę teorię, w tym badaniu wykorzysta się aspirynę jako wybrany inhibitor białka i spekuluje się, że dodanie aspiryny może zwiększyć skuteczność blokady immunologicznego punktu kontrolnego, awelumabu.

CELE PRÓBNE I PROJEKT

Celem tego badania jest ustalenie, czy aspiryna zwiększa skuteczność awelumabu poprzez promowanie większej przeciwnowotworowej odpowiedzi immunologicznej. Jest to wieloośrodkowe badanie rekrutujące pacjentów z potwierdzonym TNBC z czterech ośrodków badawczych w Wielkiej Brytanii. Przewiduje się, że 50 uczestników będzie musiało zostać poddanych badaniu przesiewowemu, aby pomyślnie zapisać 42 pacjentów do badania. Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednego z dwóch ramion:

• 21 pacjentów do ramienia A: awelumab + inhibitor pompy protonowej (PPI)
• 21 pacjentów do ramienia B: awelumab + aspiryna + PPI

Przewidywany czas uczestnictwa uczestnika to do 10 tygodni. Każda osoba zostanie poproszona o odbycie 5 wizyt studyjnych. Po pomyślnym ukończeniu wizyty przesiewowej (wizyta 1), każdy kwalifikujący się uczestnik weźmie udział w wizycie podstawowej (wizyta 2) i zostanie losowo przydzielony do leczenia ARM A lub ARM B. W ramach wizyty podstawowej pacjenci będą mieli pierwszą z dwóch biopsje guza piersi. Wszyscy pacjenci rozpoczną podawanie PPI po wizycie wyjściowej, osoby losowo przydzielone do grupy ARM B również rozpoczną przyjmowanie aspiryny w tym czasie. Podczas wizyty 3 wszyscy pacjenci otrzymają infuzję awelumabu. Podczas wizyty 4 (wizyta kontrolna A) każdy pacjent zostanie poddany drugiej biopsji badawczej i dalszemu pobraniu krwi badawczej. Będzie to pierwsza z dwóch wizyt kontrolnych, przy czym wizyta 5 (wizyta kontrolna B) zakończy udział pacjentów.

Okna wizyt zostały wykorzystane do ułatwienia planowania wizyt w nadziei, że większość wizyt badawczych może odbywać się zgodnie ze zwykłymi wizytami pacjentów, aby zmniejszyć obciążenie nakładane na pacjenta.

Zdarzenia niepożądane (AE) i poważne zdarzenia niepożądane (SAE) będą zbierane od momentu randomizacji i będą zbierane aż do wizyty 5 (wizyta kontrolna B). Wszelkie leczenie po biopsji będzie zależało od uznania lekarza prowadzącego pacjenta zgodnie z lokalnymi standardami opieki.

IDENTYFIKACJA PACJENTÓW I BADANIA PRZESIEWOWE Badanie zostanie przeprowadzone jako próba wieloośrodkowa, składająca się z czterech klinik NHS z całej Wielkiej Brytanii. Każdy ośrodek został wybrany ze względu na jego wiedzę specjalistyczną w dziedzinie onkologii i zdolność do identyfikowania pacjentów do badania bezpośrednio z ich klinik, przy czym każdy ośrodek leczy od 20 do 40 pacjentów rocznie; ta pula pacjentów będzie stanowić źródło rekrutacji do badania, można również wykorzystać miejsca PIC.

Potencjalni uczestnicy zostaną zidentyfikowani przez multidyscyplinarny zespół głównego badacza po niedawnej diagnozie TNBC. Zespół multidyscyplinarny zostanie przeszkolony w zakresie protokołu badania i musi podpisać delegację do badania oraz dziennik szkolenia przed przystąpieniem do pracy nad badaniem lub identyfikacją uczestników. Potencjalni uczestnicy będą mieli co najmniej 24 godziny na zapoznanie się z informacjami o pacjencie i podjęcie decyzji, czy chcą wziąć udział w badaniu. Uczestnicy muszą być w stanie wyrazić w pełni świadomą zgodę. Uczestnikom nie wolno uczestniczyć w żadnych innych badaniach terapeutycznych podczas leczenia w ramach badania, jednak po zakończeniu wszystkich badań zgodnie ze schematem badania nie będzie to miało wpływu na udział w dalszych badaniach.

Podczas wizyt przesiewowych zbierane będą następujące dane:

• Świadoma zgoda
• Demografia
• Historia medyczna
• Leki towarzyszące
• Pełne badanie fizykalne
• Funkcje życiowe 12-odprowadzeniowy elektrokardiograf (EKG)
• Stan wydajności ECOG
• Badania krwi:
• Biochemia: AST lub ALT, LDH, Alk Phos, bilirubina całkowita, sód, potas, mocznik, kreatynina, białko całkowite, albumina, wapń dostosowany
• Hematologia: FBC: Hb, płytki krwi, ANC, WBC, limfocyty, bazofile, eozynofile
• Czynność tarczycy: wolne T4, TSH
• Analiza moczu
• Testy ciążowe
• Opcjonalnie: wydanie zestawu próbek mikrobiomu (próbka kału, próbka śliny, wymaz z nosa)
• Wyjściowa ocena guza

WIZYTA PODSTAWOWA

Podczas tej wizyty zostaną przeprowadzone następujące oceny:

• Zdarzenia niepożądane
• Leki towarzyszące
• Oznaki życia
• Stan wydajności ECOG
• Kwalifikowalność
• Randomizacja
• Badania krwi (krążące DNA guza (CtDNA); osocze do analizy cytokin; ekstrakcja PBMC do immunofenotypowania)
• Próbka moczu ze środkowego strumienia na obecność prostaglandyn
• Opcjonalnie: Pobranie zestawu próbek mikrobiomu (próbka kału, próbka śliny, wymaz z nosa)
• Biopsja tkanki piersi
• Dyspensa przed leczeniem (Ramię A: PPI LUB Ramię B: PPI + aspiryna)
• Trening i dyspensa na kartach dziennika
• Przypomnienie przed zabiegiem Telefon

LECZENIE I WIZYTY KONTROLNE Wizyta 3: Wizyta IV

Podczas tej wizyty zostaną przeprowadzone następujące oceny:

• Ocena zdarzeń niepożądanych
• Leki towarzyszące
• Oznaki życia
• *Badania laboratoryjne *(Biochemia, hematologia i analiza moczu tylko jeśli laboratoria przesiewowe były >14 dni przed wizytą 3)
• **Test ciążowy **(tylko jeśli przesiewowy test ciążowy był > 14 dni przed dniem Wizyty 3)
• Tylko wydawanie zestawu próbek mikrobiomu (stolec, ślina, wymaz z nosa)
• Próbka moczu ze środkowego strumienia na obecność prostaglandyn
• Karta dzienniczka - Kontrola przestrzegania zaleceń przed leczeniem (Ramię A: PPI, Ramię B: PPI + aspiryna)
• Awelumab (10 mg/kg dożylnie)

Wizyta 4: Kontynuacja A Podczas tej wizyty zostaną przeprowadzone następujące oceny

• Zdarzenia niepożądane
• Leki towarzyszące
• badania krwi (CtDNA); osocze do analizy cytokin; Immunofenotypowanie)
• Pobranie zestawu próbek mikrobiomu (próbka kału, próbka śliny, wymaz z nosa)
• Próbka moczu ze środkowego strumienia na obecność prostaglandyn
• Biopsja guza piersi
• Karta dzienniczka - Kontrola przestrzegania zaleceń przed leczeniem (Ramię A: PPI, Ramię B: PPI + aspiryna)

Wizyta 5: Kontrola B Podczas tej wizyty zostaną przeprowadzone następujące oceny:

• Zdarzenia niepożądane
• Leki towarzyszące
• Badanie fizykalne ukierunkowane na objawy
• Funkcje życiowe (BP, HR, Sp02, Temp)
• Stan wydajności ECOG
• Laboratoryjne badania krwi
• Biochemia: AST lub ALT, LDH, Alk Phos, bilirubina całkowita, sód, potas, mocznik, kreatynina, białko całkowite, albumina, wapń dostosowany
• Hematologia: FBC - Hb, płytki krwi, ANC, leukocyty, limfocyty, bazofile, eozynofile
• Czynność tarczycy: wolne T4, TSH
• Analiza moczu
• badania krwi (CtDNA); osocze do analizy cytokin; Immunofenotypowanie)

PRZEGLĄD BEZPIECZEŃSTWA Tworzony jest Niezależny Komitet Sterujący Badaniami (TSC) i Komitet Monitorowania Danych (IDMC), które będą przeglądać dane dotyczące bezpieczeństwa badań jako połączona grupa komitetów.

BADANIA TRANSLACYJNE Za zgodą, następujące próbki zostaną pobrane od pacjentów i będą przechowywane w biobanku Manchester Cancer Research Centre (MCRC):

• Próbki mikrobiomu
• Zbadaj próbki krwi
• Biopsje tkanki piersi

Biobank MCRC posiada ogólne zatwierdzenie etyczne banku tkanek badawczych w ramach swojej licencji HTA i udostępni próbki do odpowiednich badań, pod warunkiem zatwierdzenia przez Komitet ds. Dostępu Biobanku.