トリプルネガティブ乳がんにおけるAveLumabとアスピリンの免疫学的効果の概念実証ウィンドウトライアル (IMpALA)

TNBC は生存率の低い乳癌の進行性のサブタイプであり、新しい治療法が必要です。 がんの重要な特徴は、免疫系によって検出されない能力です。 がん研究の最近の進展により、免疫チェックポイントが抗腫瘍免疫応答を促進するように見えるため、可能な治療オプションとして特定されました。

いくつかの乳がんはかなりのがん細胞浸潤を示し、これはより良い予後と関連しています。 これは、白血球ががん細胞に浸透し、感染細胞を「治す」ために感染細胞に浸潤した場所です。 免疫感受性が高いほど癌細胞浸潤が大きいと相関すると考えられているため、研究者は免疫感受性を改善する方法を検討しています。

1 つのアプローチは、がんの発生と進行に大きな役割を果たすことが知られている炎症を標的にすることです。 多くのがんでは、特定のタンパク質が異常に発現していることがよくあります。 前臨床モデルにおいて、研究者らは最近、特定の癌細胞由来タンパク質の存在が、黒色腫、結腸直腸および乳房マウス癌細胞株によって形成される腫瘍の増殖に重要であることを実証しました。 マウスの前臨床試験では、がん細胞がこれらのタンパク質を産生する能力をブロックすることにより、炎症プロファイルの顕著な変化と関連していることが示されました. この理論を検証するために、この研究では選択されたタンパク質阻害剤としてアスピリンを使用します。アスピリンの追加は、免疫チェックポイント遮断であるアベルマブの有効性を高める可能性があると推測されています。

トライアルの目的とデザイン

この試験の目的は、アスピリンがより優れた抗がん免疫応答を促進することにより、アベルマブの有効性を高めるかどうかを判断することです。 これは、英国内の4つの試験施設からTNBCが確認された患者を募集する多施設研究です。 42 人の患者を試験に登録するためには、50 人の参加者をスクリーニングする必要があると予想されます。 患者は次の 2 つのアームのいずれかにランダムに割り当てられます。

• アーム A に 21 人の患者: アベルマブ + プロトンポンプ阻害剤 (PPI)
• アーム B に 21 人の患者: アベルマブ + アスピリン + PPI

参加者の推定参加期間は最大 10 週間です。 各被験者は、5回の研究訪問を完了するよう求められます。 スクリーニング訪問 (訪問 1) を正常に完了した後、適格な各被験者はベースライン訪問 (訪問 2) に参加し、治療 ARM A または ARM B にランダムに割り当てられます。乳房腫瘍生検。 すべての被験者は、ベースライン来院後に PPI を開始します。ARM B に無作為に割り付けられた被験者は、この時点でアスピリンも開始します。 訪問3で、すべての被験者はアベルマブ注入を受けます。 訪問4（フォローアップ訪問A）で、各被験者は2回目の研究生検を受け、さらなる研究採血が2回のフォローアップ訪問の最初になり、訪問5（フォローアップ訪問B）で患者の参加が終了します。

患者にかかる負担を軽減するために、ほとんどの研究予約が患者の通常の診療訪問に合わせて実施できることを期待して、訪問ウィンドウは訪問計画を支援するために使用されています。

有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE) は無作為化の時点から収集され、訪問 5 (フォローアップ訪問 B) まで収集され続けます。 すべての生検後の治療は、地域の標準治療に従って対象の担当医師の裁量に委ねられます。

患者の識別とスクリーニング この研究は、英国全土の 4 つの NHS 二次医療アウトペイント クリニックで構成される多施設試験として実施されます。 各サイトは、腫瘍学の専門知識と、各センターが年間 20 ～ 40 人の患者を治療している診療所から直接試験の患者を特定する能力のために選択されています。この患者のプールは、研究における募集のソースを構成するため、PIC サイトも使用できます。

潜在的な参加者は、TNBCの最近の診断に続いて、主任研究者の学際的なチームによって特定されます。 学際的なチームは、研究プロトコルについて訓練を受け、治験に取り組む前または参加者を特定する前に、治験代表団および訓練ログに署名する必要があります。 潜在的な参加者は、患者情報を読んで、研究に参加したいかどうかを決定するために、少なくとも24時間かかります. 参加者は、完全なインフォームド コンセントを提供する能力を持っている必要があります。 参加者は、試験治療中は他の治療試験に参加してはなりませんが、試験スキーマで指定されたすべての試験治療が完了すると、その後の試験への参加は影響を受けません。

スクリーニング訪問では、次のデータが収集されます。

• インフォームドコンセント
• 人口統計
• 病歴
• 併用薬
• 完全な身体検査
• バイタル サイン 12 誘導心電計 (ECG)
• ECOGのパフォーマンスステータス
• 血液検査：
• 生化学：ASTまたはALT、LDH、Alk Phos、総ビリルビン、ナトリウム、カリウム、尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、調整カルシウム
• 血液学: FBC: Hb、血小板、ANC、WBC、リンパ球、好塩基球、好酸球
• 甲状腺機能：遊離T4、TSH
• 尿検査
• 妊娠検査
• オプション: マイクロバイオーム サンプル キット調剤 (便サンプル、唾液サンプル、鼻スワブ)
• ベースラインの腫瘍評価

ベースライン訪問

この訪問時に、次の評価が行われます。

• 有害事象
• 併用薬
• バイタルサイン
• ECOGのパフォーマンスステータス
• 適格性
• ランダム化
• 研究用血液 (循環腫瘍 DNA (CtDNA)、サイトカイン分析用血漿、免疫表現型検査用 PBMC 抽出)
• プロスタグランジンの中間尿サンプル
• オプション: マイクロバイオーム サンプル キット コレクション (便サンプル、唾液サンプル、鼻スワブ)
• 乳房組織生検
• 治療前の調剤 (アーム A: PPI またはアーム B: PPI + アスピリン)
• ダイアリーカードのトレーニングと調剤
• 治療前リマインダー電話

治療とフォローアップ訪問 訪問 3: I.V 訪問

この訪問時に、次の評価が行われます。

• 有害事象の評価
• 併用薬
• バイタルサイン
• *臨床検査 *(生化学、血液学、および尿検査は、スクリーニング検査室が訪問 3 の 14 日以上前の場合のみ)
• **妊娠検査**（スクリーニング妊娠検査が訪問3日の14日以上前の場合のみ）
• マイクロバイオーム サンプル キット分注のみ (便、唾液、鼻スワブ)
• プロスタグランジンの中間尿サンプル
• ダイアリーカード - 治療前コンプライアンスチェック (A群: PPI、B群: PPI + アスピリン)
• アベルマブ（10mg/kg i.v.）

訪問 4: フォローアップ A この訪問時に、次の評価が実施されます。

• 有害事象
• 併用薬
• 研究血液 (CtDNA);サイトカイン分析用血漿;免疫表現型検査）
• マイクロバイオーム サンプル キット コレクション (便サンプル、唾液サンプル、鼻スワブ)
• プロスタグランジンの中間尿サンプル
• 乳房腫瘍生検
• ダイアリーカード - 治療前コンプライアンスチェック (A群: PPI、B群: PPI + アスピリン)

来院 5: フォローアップ B この来院時に、以下の評価が実施されます。

• 有害事象
• 併用薬
• 症状 指示された身体診察
• バイタルサイン (BP、HR、Sp02、Temp)
• ECOGのパフォーマンスステータス
• 血液検査
• 生化学：ASTまたはALT、LDH、Alk Phos、総ビリルビン、ナトリウム、カリウム、尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、調整カルシウム
• 血液学: FBC - Hb、血小板、ANC、WBC、リンパ球、好塩基球、好酸球
• 甲状腺機能：遊離T4、TSH
• 尿検査
• 研究血液 (CtDNA);サイトカイン分析用血漿;免疫表現型検査）

SAFETY REVIEW 独立した試験運営委員会 (TSC) とデータ監視委員会 (IDMC) が形成されており、共同委員会グループとして試験の安全性データをレビューします。

翻訳研究 同意を得て、以下のサンプルが患者から収集され、マンチェスターがん研究センター (MCRC) バイオバンクによって保持されます。

• マイクロバイオームのサンプル
• 血液サンプルの研究
• 乳房組織生検

MCRC バイオバンクは、HTA ライセンスの下で一般的な研究組織バンクの倫理承認を保持しており、バイオバンクのアクセス委員会による承認を条件として、関連する研究のためにサンプルをリリースします。