Pomalidomid i niwolumab u osób z nowotworami złośliwymi związanymi z wirusami z HIV lub bez HIV

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie wybrane nowotwory związane z wirusami, które są zaawansowane ogólnoustrojowo, z przerzutami lub miejscowo i nie nadają się do leczenia wyleczalnego lub wykazują nawrót/oporność na leczenie pierwszego rzutu odpowiednio dla każdego typu nowotworu, jak opisano poniżej. Również uczestnicy z kwalifikującymi się guzami litymi, którzy po ocenie eksperta w danej dziedzinie zostaną uznani za potencjalnie uleczalnych po rozległym zabiegu chirurgicznym, ale odmówią takiego zabiegu chirurgicznego z powodu związanego z nim oszpecenia i/lub chorobowości, mogą zostać zakwalifikowani do badania z niezbędnymi świadoma zgoda. Do zakwalifikowania potrzebne jest potwierdzenie patologii przez NCI Laboratory of Pathology.

Następujące typy nowotworów wymienione poniżej kwalifikują się i wymagają oceny zakażenia wirusem komórek nowotworowych EBV EBER metodą hybrydyzacji in situ (ISH), KSHV LANA, p16 i dużym antygenem T poliomawirusa komórek Merkla metodą immunohistochemiczną (IHC) w celu udokumentowania odpowiednia infekcja wirusowa (EBV, KSHV, HPV, MCPvY) (116-119); lub wykrycie antygenu powierzchniowego HBV w surowicy, przeciwciała rdzeniowego anty-HBV, podwyższonego miana wirusa HBV DNA, dodatniego miana przeciwciał HVC lub podwyższonego miana wirusa HCV RNA. Typy guzów badane w badaniu fazy 1 będą następujące. W przypadku guzów, w przypadku których wiadomo, że >95% jest związanych z wirusami, takich jak rak szyjki macicy, potwierdzenie statusu wirusa nie jest wymagane.

--EBV-dodatni chłoniak Hodgkina spełniający następujące kryteria:

• Nawracający lub oporny na leczenie klasyczny chłoniak Hodgkina de novo po niepowodzeniu standardowej terapii pierwszego rzutu; oraz
• Brak odpowiedzi lub postępująca choroba po leczeniu brentuksymabem vedotin lub może być brentuksymabem vedotin na (SqrRoot) ve, ale nie kwalifikuje się lub nie może otrzymać brentuksymabu vedotin; oraz
• Choroba niereagująca lub postępująca po terapii inhibitorami punktów kontrolnych;

oraz

• Choroba niereagująca lub postępująca po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych lub niekwalifikująca się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (auto-SCT)

  -- EBV-dodatnie agresywne chłoniaki nieziarnicze (z wyjątkiem pierwotnego chłoniaka OUN i chłoniaka Burkitta) spełniające następujące kryteria:

• Choroba nawrotowa/oporna na leczenie po standardowej chemioterapii pierwszego rzutu; oraz
• Nawrót choroby po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych, jeśli jest to wskazane w badaniu histologicznym (tj. rozlany chłoniak z dużych komórek B) lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych nie jest możliwy; oraz

• Nawrót po terapii komórkami CAR-T u uczestników HIV-ujemnych tylko wtedy, gdy jest to wskazane w badaniu histologicznym (tj. chłoniak rozlany z dużych komórek B) lub terapia komórkami CAR-T nie jest możliwa

  • EBV-dodatni rak jamy nosowo-gardłowej niereagujący lub postępujący proces w trakcie lub po chemioterapii i/lub radioterapii zawierającej platynę
  • EBV-dodatni rak żołądka, który jest chorobą niereagującą lub postępującą w trakcie lub po chemioterapii pierwszego rzutu
  • EBV-dodatni mięśniakomięsak gładkokomórkowy, który jest chorobą niereagującą lub postępującą w trakcie lub po 2 systemowych schematach leczenia (CCRT/platyna-taksan)
  • Mięsak Kaposiego upośledzający samopoczucie fizyczne (na przykład obrzęk guza, ból, owrzodzenie lub rozpad skóry, choroba jamy ustnej upośledzająca funkcjonowanie jamy ustnej), brak aktywnej wieloośrodkowej choroby Castlemana związanej z KSHV w ciągu ostatnich 12 miesięcy oraz jedno lub więcej z poniższych:
• Niewystarczająca odpowiedź guza po 6 lub więcej cyklach liposomalnej doksorubicyny lub paklitakselu lub innych aktywnych leków cytotoksycznych (tj. etopozyd, bleomycyna, antracykliny, winkrystyna, winblastyna); lub
• Postęp choroby podczas przyjmowania liposomalnej doksorubicyny lub paklitakselu lub innych aktywnych leków cytotoksycznych (tj. etopozyd, bleomycyna, antracykliny, winkrystyna, winblastyna); lub

• Nie toleruje liposomalnej doksorubicyny i paklitakselu

  • Pierwotny chłoniak wysiękowy niereagujący na leczenie lub postępujący w trakcie chemioterapii skojarzonej pierwszego rzutu lub po jej zakończeniu
  • HPV-dodatni rak głowy i szyi, który nie reaguje lub postępuje w trakcie lub po chemioterapii skojarzonej pierwszego rzutu +/- radioterapia
  • HPV-dodatni rak szyjki macicy, który nie reaguje lub postępuje w co najmniej jednym schemacie ogólnoustrojowym w przypadku choroby nawracającej (nie obejmuje początkowej CCRT) lub choroby z przerzutami. Badanie na HPV w kierunku raka nie będzie warunkiem zakwalifikowania do badania w kierunku raka szyjki macicy.
  • HPV-dodatni rak odbytu, który nie reaguje lub postępuje w trakcie chemioterapii skojarzonej pierwszego rzutu +/- radioterapii lub po jej zakończeniu
  • HPV-dodatni rak pochwy, który nie reaguje lub postępuje w trakcie chemioterapii pierwszego rzutu lub po jej zakończeniu
  • HPV-dodatni rak prącia, który nie reaguje lub postępuje w trakcie lub po operacji i chemioterapii pierwszego rzutu
  • HPV-dodatni rak sromu, który nie reaguje lub postępuje w trakcie chemioterapii skojarzonej pierwszego rzutu lub po jej zakończeniu
  • MCPyV-dodatni rak komórek Merkla, który jest nawrotowy lub oporny na leczenie po uprzedniej terapii inhibitorem punktu kontrolnego

  • rak wątrobowokomórkowy związany z HBV lub HCV, który nie jest podatny na leczenie miejscowe lub przeszczep wątroby i u którego doszło do progresji podczas leczenia pierwszego rzutu sorafenibem lub lewatynibem lub atezolizumabem + bewacizumabem

    • W przypadku guzów litych uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania w przypadku zmian bezwęzłowych i krótka oś w przypadku zmian w węzłach) jako większa lub równa 20 mm (większy lub równy 2 cm) na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej lub większy lub równy 10 mm (większy lub równy 1 cm) za pomocą tomografii komputerowej, rezonansu magnetycznego lub suwmiarki w badaniu klinicznym.
    • W przypadku nowotworów hematologicznych uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (węzły chłonne muszą mieć co najmniej 15 mm w osi krótkiej, a zmiany pozawęzłowe muszą mieć co najmniej równa 10 mm w osi krótkiej z tomografem komputerowym. W przypadku pierwotnego chłoniaka wysiękowego wysięki w jamie ciała można śledzić jako mierzalną chorobę za pomocą tomografii komputerowej.
    • W przypadku KS uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej pięć mierzalnych skórnych zmian KS bez wcześniejszej miejscowej radioterapii, chirurgicznej lub doogniskowej terapii cytotoksycznej, która uniemożliwiłaby ocenę odpowiedzi dla tej zmiany.
    • Wcześniejsza terapia immunomodulacyjna i terapia inhibitorami punktów kontrolnych jest dozwolona, ​​jeśli wcześniej była tolerowana bez ciężkiej toksyczności. Uczestnicy mogli nie otrzymać chemioterapii, radioterapii, terapii przeciwciałami monoklonalnymi lub terapii celowanej w ciągu 2 tygodni.
    • Wiek większy lub równy 18 lat. Ponieważ obecnie nie są dostępne żadne dane dotyczące dawkowania ani działań niepożądanych dotyczących stosowania pomalidomidu w skojarzeniu z niwolumabem u uczestników
    • Stan sprawności ECOG mniejszy lub równy 2 (Karnofsky większy lub równy 60%.
    • Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak określono poniżej:
  • leukocyty bez dolnej granicy
  • bezwzględna liczba neutrofili większa lub równa 1000/ml

  • liczba płytek krwi większa lub równa 75 000/ml

    • bilirubina całkowita mniejsza lub równa instytucjonalnej górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem uczestników z chorobą Gilberta lub u których podwyższona bilirubinemia jest spowodowana ART (stopień musi być mniejszy lub równy 2)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mniejszy lub równy 3x ULN w placówce

  • wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) >=30 ml/min/1,73 m2

    -Uczestnicy z jakimkolwiek statusem HIV są uprawnieni; dla uczestników zakażonych wirusem HIV:

  • Musi być na terapii antyretrowirusowej (ART) > 4 tygodni i z dowodami supresji wirusowej zdefiniowanej jako miano wirusa HIV < 400 kopii/ml
  • Nie może mieć specjalizacji (np. definiujące AIDS) zakażenia oportunistyczne w ciągu ostatnich 6 miesięcy, z wyjątkiem następujących, które będą dozwolone:
  • Kandydoza przełyku leczona w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecnie poprawiająca się po leczeniu przeciwgrzybiczym

  • HSV jamy ustnej i/lub narządów płciowych leczony w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub obecnie poprawiający się dzięki leczeniu przeciwwirusowemu

    • Zakażenie Mycobacterium avium w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub które było leczone przez co najmniej 1 miesiąc
    • W przypadku uczestników z dowodami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) uczestnicy muszą być na terapii supresyjnej.
    • Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
    • Zdolny do przyjmowania aspiryny w dawce 81 mg dziennie lub zastępczej profilaktyki przeciwzakrzepowej, takiej jak heparyna drobnocząsteczkowa w dawce profilaktycznej.
    • Uczestnicy z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli kontrolne obrazowanie mózgu po terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) nie wykazuje oznak progresji.
    • Uczestnicy z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu (aktywne przerzuty do mózgu) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie specyficzne dla OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane podczas pierwszego cyklu terapii.
    • Do tego badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, którego naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu, np. rak in situ lub rak prostaty o niskim stopniu złośliwości.
    • Uczestnicy mogą nie mieć na tyle poważnych nieprawidłowości w sercu lub płucach, aby stanowiły zagrożenie dla leczenia. Aby ograniczyć ryzyko AE serca, wymagane będzie badanie przesiewowe EKG, echokardiogram, CPK i troponina, a istotne nieprawidłowości określone przez PI będą musiały zostać ocenione przez kardiologa przed włączeniem do badania. Uczestnicy z objawami płucnymi będą musieli przejść badanie czynności płuc i ocenę płuc według uznania PI przed rejestracją.
    • Obecna lub przebyta ogólnoustrojowa choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej nie będzie dozwolona. Uwaga: poniższe nie będą wykluczające: 1) obecność laboratoryjnych dowodów na chorobę autoimmunologiczną (np. dodatnie miano przeciwciał przeciwjądrowych lub antykoagulant toczniowy) bez towarzyszących objawów; 2) kliniczne objawy bielactwa lub innych postaci choroby depigmentacyjnej; 3) łagodny

autoimmunizacja nie wpływająca na czynność głównych narządów (np. kontrolowane zapalenie tarczycy typu Hashimoto, ograniczona łuszczyca)

• Osoby w wieku rozrodczym (PCBP, definiowane jako dojrzała seksualnie osoba, której przy urodzeniu przypisano kobietę, która: 1) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników; lub 2) nie przeszła naturalnej menopauzy przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu o czułości co najmniej 25 mIU/ml w ciągu 10-14 dni przed i ponownie w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia pomalidomidu i musi albo zobowiązać się do ciągłej abstynencji od receptywnego stosunku pochwowego, albo rozpocząć DWIE akceptowalne metody antykoncepcji, jedną wysoce skuteczną i jedną dodatkową skuteczną metodę W TYM SAMYM CZASIE, co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania pomalidomidu. PCBP musi również wyrazić zgodę na przeprowadzanie testów ciążowych. Osoby, którym przy urodzeniu przydzielono mężczyznę, muszą wyrazić zgodę na używanie prezerwatywy lateksowej podczas penetrującego stosunku pochwowego z PCBP, nawet jeśli przeszły wazektomię. Wszyscy uczestnicy muszą być informowani co najmniej raz na 28 dni o środkach ostrożności związanych z ciążą i ryzyku narażenia płodu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy przeszli leczenie przeciwnowotworowe w ciągu ostatnich 2 tygodni, chyba że leczenie przeciwnowotworowe dotyczy nowotworu złośliwego, którego naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu, np. miejscowe leczenie raka in situ lub hormonoterapia raka prostaty lub piersi.

• Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają toksyczność resztkową > stopnia 1), z następującymi wyjątkami:

  • Podwyższony poziom trójglicerydów związany z ART i/lub HIV (musi być mniejszy lub równy Stopniu 2)
  • Nieprawidłowości laboratoryjne lub kliniczne, które są oceniane jako bardziej prawdopodobne z powodu guzów podstawowych, choroby HIV lub innych przyczyn niezwiązanych z leczeniem, nie będą uważane za kryterium wykluczenia.
  • Łysienie, neuropatia i ototoksyczność (tj. zdarzenia niepożądane, które nie powinny ulec poprawie w okresie wymywania)
  • Uczestnicy, którzy przyjmują innych agentów śledczych.
• Uczestnicy zostaną wykluczeni, jeśli są w trakcie ogólnoustrojowej terapii steroidowej, której nie można przerwać, z wyjątkiem stosowania prednizonu lub jego odpowiednika
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych pomalidomidowi i (lub) niwolumabowi lub związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pomalidomidu i (lub) niwolumabu.
• Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu.
• Uczestnicy z ciężką niekontrolowaną współistniejącą chorobą.
• Marskość wątroby z wynikiem B lub C w skali Childa-Pugha
• Uczestnicy z chorobami psychicznymi/sytuacjami społecznymi, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
• Osoby w ciąży i karmiące piersią są wykluczone z tego badania, ponieważ pomalidomid jest analogiem talidomidu. Talidomid jest znanym teratogenem u ludzi, który powoduje ciężkie wady wrodzone lub śmierć zarodka i płodu. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć niwolumabu w oparciu o jego mechanizm działania i dane z badań na zwierzętach. W badaniach rozrodczości na zwierzętach podawanie niwolumabu małpom cynomolgus od początku organogenezy do porodu powodowało częstsze poronienia i przedwczesną śmierć niemowląt.