Pomalidomide e Nivolumab nelle persone con tumori maligni associati a virus con o senza HIV

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• Tumori associati a virus selezionati istologicamente o citologicamente che sono sistemici, metastatici o localmente avanzati e non suscettibili di opzioni di trattamento curativo o sono recidivanti/refrattari alla terapia di prima linea, a seconda dei casi, come indicato di seguito. Inoltre, i partecipanti con tumori solidi ammissibili, che dopo la valutazione di un esperto del settore sono ritenuti potenzialmente curabili dopo un intervento chirurgico esteso, ma rifiutano tale procedura chirurgica a causa di deturpazione e/o morbilità associate, possono essere ammissibili allo studio con il necessario consenso informato. Per l'ammissibilità è necessaria la conferma della patologia da parte del Laboratorio di patologia dell'NCI.

I seguenti tipi di tumore elencati di seguito sono idonei e richiedono la valutazione dell'infezione virale delle cellule tumorali con EBV EBER mediante ibridazione in situ (ISH), KSHV LANA , p16 e antigene T grande del poliomavirus a cellule di Merkel mediante immunoistochimica (IHC) per documentare la rispettiva infezione virale (EBV, KSHV, HPV, MCPvY) (116-119); o rilevamento dell'antigene di superficie dell'HBV sierico, dell'anticorpo core anti-HBV, dell'elevata carica virale dell'HBV DNA, dell'anticorpo HVC positivo o dell'elevata carica virale dell'RNA dell'HCV. I tipi di tumore studiati nella sperimentazione di fase 1 saranno i seguenti. Per i tumori in cui è noto che oltre il 95% è associato al virus, come il cancro cervicale, non è richiesta la conferma dello stato del virus.

--Linfoma di Hodgkin positivo per EBV che soddisfa i seguenti criteri:

• Linfoma di Hodgkin classico de novo recidivato o refrattario che ha fallito la terapia standard di prima linea; e
• Malattia che non risponde o è in progressione dopo il trattamento con brentuximab vedotin o può essere brentuximab vedotin na(SqrRoot) ve ma non è idoneo o non può ricevere brentuximab vedotin; e
• Malattia non responsiva o progressiva dopo terapia con inibitori del checkpoint;

e

• Malattia non responsiva o progressiva dopo o non idonea al trapianto autologo di cellule staminali (auto-SCT)

  --Linfomi non-Hodgkin aggressivi EBV-positivi (ad eccezione del linfoma primitivo del SNC e del linfoma di Burkitt) che soddisfano i seguenti criteri:

• Malattia recidivante/refrattaria dopo chemioterapia standard di prima linea; e
• Malattia recidivante dopo trapianto autologo di cellule staminali se indicato per istologia (es. linfoma diffuso a grandi cellule B) o trapianto autologo di cellule staminali non è fattibile; e

• Recidiva dopo terapia cellulare CAR-T per partecipanti HIV-negativi solo se indicata per istologia (es. linfoma diffuso a grandi cellule B) o la terapia cellulare CAR-T non è fattibile

  • Cancro rinofaringeo EBV-positivo che non risponde o malattia progressiva durante o dopo chemioterapia e/o radioterapia contenente platino
  • Cancro gastrico EBV-positivo che non risponde o malattia progressiva durante o dopo la chemioterapia di prima linea
  • Leiomiosarcomi EBV-positivi che non rispondono o malattia progressiva durante o dopo 2 regimi sistemici (CCRT/platino-taxano)
  • Sarcoma di Kaposi che compromette il benessere fisico (ad esempio, edema tumorale, dolore, ulcerazione o rottura della pelle, malattia orale che compromette la funzione), nessuna malattia di Castleman multicentrica associata a KSHV attiva negli ultimi 12 mesi e uno o più dei seguenti:
• Risposta inadeguata del tumore dopo 6 o più cicli di doxorubicina liposomiale o paclitaxel o altri agenti citotossici attivi (es. etoposide, bleomicina, antracicline, vincristina, vinblastina); o
• Malattia progressiva durante il trattamento con doxorubicina liposomiale o paclitaxel o altri agenti citotossici attivi (ad es. etoposide, bleomicina, antracicline, vincristina, vinblastina); o

• Intollerante alla doxorubicina liposomiale e al paclitaxel

  • Linfoma da versamento primario che non risponde o malattia progressiva durante o dopo la chemioterapia di combinazione di prima linea
  • Tumore della testa e del collo HPV-positivo che non risponde o progredisce durante o dopo la chemioterapia combinata di prima linea +/- radioterapia
  • Cancro cervicale HPV-positivo che non risponde o progredisce ad almeno un regime sistemico per malattia ricorrente (non include il CCRT iniziale) o metastatico. Il test HPV tumorale non sarà un requisito per l'ammissibilità allo studio per il cancro cervicale.
  • Cancro anale HPV-positivo che non risponde o progredisce durante o dopo la chemioterapia combinata di prima linea +/- radioterapia
  • Cancro vaginale HPV-positivo che non risponde o progredisce durante o dopo la chemioterapia di prima linea
  • Cancro del pene HPV-positivo che non risponde o progredisce durante o dopo l'intervento chirurgico e la chemioterapia di prima linea
  • Cancro vulvare HPV-positivo che non risponde o progredisce durante o dopo la chemioterapia di combinazione di prima linea
  • Carcinoma a cellule di Merkel MCPyV-positivo che è recidivato o refrattario dopo una precedente terapia con inibitori del checkpoint

  • Carcinoma epatocellulare associato a HBV o HCV che non è suscettibile di terapia locale o trapianto di fegato ed è progredito durante la terapia di prima linea con sorafenib o levatinib o atezolizumab+bevacizumab

    • Per i tumori solidi, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) maggiore o uguale a 20 mm (maggiore o uguale a 2 cm) mediante radiografia del torace o maggiore o uguale a 10 mm (maggiore o uguale a 1 cm) con TAC, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico.
    • Per le neoplasie ematologiche, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (i linfonodi devono misurare maggiore o uguale a 15 mm nell'asse corto e le lesioni extranodali devono misurare maggiore o pari a 10 mm in asse corto alla TAC. Per il linfoma a versamento primario, i versamenti della cavità corporea possono essere seguiti come malattia misurabile mediante TAC.
    • Per KS, i partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno cinque lesioni cutanee KS misurabili senza precedente radioterapia locale, terapia citotossica chirurgica o intralesionale che impedirebbe la valutazione della risposta per quella lesione.
    • La precedente terapia immunomodulante e la terapia con inibitori del checkpoint sono consentite se precedentemente tollerate senza gravi tossicità. I partecipanti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia, radioterapia, terapia con anticorpi monoclonali o terapia mirata entro 2 settimane.
    • Età maggiore o uguale a 18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di pomalidomide in combinazione con nivolumab nei partecipanti
    • Performance status ECOG minore o uguale a 2 (Karnofsky maggiore o uguale al 60%.
    • I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
  • leucociti nessun limite inferiore
  • conta assoluta dei neutrofili maggiore o uguale a 1.000/mcL

  • piastrine maggiore o uguale a 75.000/mcL

    • bilirubina totale inferiore o uguale al limite superiore normale istituzionale (ULN), ad eccezione dei partecipanti con malattia di Gilbert o in cui la bilirubinemia elevata è dovuta all'ART (deve essere di grado inferiore o uguale a 2)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) minore o uguale a 3x ULN istituzionale

  • velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >=30 ml/min/1,73 m2

    -I partecipanti con qualsiasi stato di HIV sono ammissibili; per i partecipanti sieropositivi:

  • Deve essere in terapia antiretrovirale (ART) > 4 settimane e con evidenza di soppressione virale definita come carica virale HIV < 400 copie/mL
  • Non deve avere specializzazione (es. infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 6 mesi, ad eccezione delle seguenti che saranno consentite:
  • Candidosi esofagea trattata negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con trattamento antimicotico

  • HSV orale e/o genitale trattato negli ultimi 6 mesi o attualmente in miglioramento con trattamento antivirale

    • Infezione da Mycobacterium avium negli ultimi 6 mesi o che è stata trattata per almeno 1 mese
    • Per i partecipanti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), i partecipanti devono essere in terapia soppressiva.
    • I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i partecipanti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
    • In grado di assumere aspirina 81 mg al giorno o una tromboprofilassi sostitutiva come eparina a basso peso molecolare a una dose profilattica.
    • I partecipanti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra alcuna evidenza di progressione.
    • I partecipanti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento specifico immediato del SNC ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia.
    • I partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio, come carcinoma in situ o carcinoma della prostata di basso grado.
    • I partecipanti potrebbero non avere anomalie cardiache o polmonari abbastanza gravi da rappresentare un pericolo per ricevere un trattamento. Per mitigare i rischi di eventi avversi cardiaci, saranno necessari screening ECG, ecocardiogramma, CPK e troponina e anomalie significative determinate dal PI dovranno essere valutate dalla Cardiologia prima dell'arruolamento. I partecipanti con sintomi polmonari dovranno sottoporsi a test di funzionalità polmonare e valutazione polmonare a discrezione del PI prima dell'arruolamento.
    • La malattia autoimmune sistemica attuale o pregressa che richieda una terapia immunosoppressiva sistemica non sarà consentita. Nota: quanto segue non sarà escluso: 1) la presenza di prove di laboratorio di malattia autoimmune (ad es. titolo anticorpale antinucleare positivo o lupus anticoagulante) senza sintomi associati; 2) evidenza clinica di vitiligine o altre forme di malattia depigmentante; 3) lieve

autoimmunità che non influisce sulla funzione degli organi principali (ad es. tiroidite di Hashimoto controllata, psoriasi limitata)

• Persone in età fertile (PCBP, definite come una persona sessualmente matura assegnata femmina alla nascita che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 25 mIU/mL entro 10-14 giorni prima e di nuovo entro 24 ore dall'inizio di pomalidomide e deve impegnarsi a continuare l'astinenza da rapporti vaginali ricettivi o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima che inizi a prendere pomalidomide. PCBP deve anche accettare il test di gravidanza in corso. Le persone assegnate maschi alla nascita devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante i rapporti vaginali penetrativi con un PCBP anche se hanno subito una vasectomia. Tutti i partecipanti devono essere informati almeno ogni 28 giorni sulle precauzioni per la gravidanza e sui rischi di esposizione fetale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento antitumorale nelle ultime 2 settimane, a meno che il trattamento del cancro non riguardi un tumore maligno la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono ammissibili per questo studio, come trattamento locale per carcinoma in situ o terapia ormonale per carcinoma prostatico o mammario.

• - Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, hanno tossicità residue> Grado 1) con le seguenti eccezioni:

  • Trigliceridi elevati attribuiti all'ART e/o all'HIV (devono essere inferiori o uguali al Grado 2)
  • Le anomalie di laboratorio o cliniche che sono valutate come più probabili da tumori sottostanti, malattia da HIV o altre cause non terapeutiche non saranno considerate un criterio di esclusione.
  • Alopecia, neuropatia e ototossicità (cioè eventi avversi che non dovrebbero migliorare entro il periodo di washout)
  • Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti saranno esclusi se sono in terapia steroidea sistemica che non può essere interrotta, ad eccezione dell'uso di prednisone o equivalente
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a pomalidomide e/o nivolumab o composti di composizione chimica o biologica simile a pomalidomide e/o nivolumab.
• - Partecipanti che hanno ricevuto in precedenza cellule staminali allogeniche o trapianto di organi.
• Partecipanti con grave malattia intercorrente incontrollata.
• Cirrosi con punteggio Child-Pugh B o C
• Partecipanti con malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Le persone incinte e che allattano sono escluse da questo studio perché la pomalidomide è un analogo della talidomide. La talidomide è un noto teratogeno umano che causa gravi malformazioni congenite o morte embrio-fetale. Questi potenziali rischi possono valere anche per nivolumab sulla base del suo meccanismo d'azione e dei dati provenienti da studi sugli animali. Negli studi sulla riproduzione animale, la somministrazione di nivolumab a scimmie cynomolgus dall'inizio dell'organogenesi fino al parto ha determinato un aumento dell'aborto e della morte prematura dei neonati.