Pomalidomide et nivolumab chez les personnes atteintes de tumeurs malignes associées à des virus avec ou sans VIH

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:
• Tumeurs associées à un virus sélectionnées histologiquement ou cytologiquement prouvées qui sont systémiques, métastatiques ou localement avancées et ne se prêtent pas aux options de traitement curatif ou qui sont récidivantes/réfractaires au traitement de première intention, selon le cas, pour chaque type de tumeur, comme indiqué ci-dessous. En outre, les participants atteints de tumeurs solides éligibles qui, après évaluation par un expert dans le domaine, sont considérés comme potentiellement curables après une intervention chirurgicale extensive, mais refusent une telle intervention chirurgicale en raison d'une défiguration et/ou d'une morbidité associées, peuvent être éligibles pour l'étude avec le nécessaire consentement éclairé. La confirmation de la pathologie par le laboratoire de pathologie du NCI est nécessaire pour l'éligibilité.

Les types de tumeurs suivants énumérés ci-dessous sont éligibles et nécessitent une évaluation de l'infection virale des cellules tumorales avec EBV EBER par hybridation in situ (ISH), KSHV LANA , p16 et Merkel cell polyomavirus large T antigen par immunohistochimie (IHC) pour documenter le infection virale respective (EBV, KSHV, HPV, MCPvY) (116-119); ou détection de l'antigène de surface du VHB sérique, de l'anticorps anti-core du VHB, d'une charge virale élevée d'ADN du VHB, d'un anticorps HVC positif ou d'une charge virale élevée d'ARN du VHC. Les types de tumeurs étudiés dans l'essai de phase 1 seront les suivants. Pour les tumeurs dont plus de 95 % sont connues pour être associées à un virus, comme le cancer du col de l'utérus, la confirmation du statut viral n'est pas requise.

-- Lymphome hodgkinien EBV-positif répondant aux critères suivants :

• Lymphome de Hodgkin classique de novo récidivant ou réfractaire ayant échoué au traitement standard de première ligne ; et
• Maladie insensible ou évolutive après traitement par brentuximab vedotin ou peut être brentuximab vedotin na(SqrRoot) ve mais inéligible ou incapable de recevoir brentuximab vedotin ; et
• Maladie insensible ou évolutive après un traitement par inhibiteur de point de contrôle ;

et

• Maladie insensible ou évolutive après ou inéligible à une greffe autologue de cellules souches (auto-SCT)

  --Lymphomes non hodgkiniens agressifs positifs à l'EBV (à l'exception des lymphomes primitifs du SNC et des lymphomes de Burkitt) répondant aux critères suivants :

• Maladie récidivante/réfractaire après chimiothérapie standard de première intention ; et
• Maladie récidivante après une autogreffe de cellules souches si elle est indiquée pour l'histologie (c'est-à-dire un lymphome diffus à grandes cellules B) ou une autogreffe de cellules souches n'est pas réalisable ; et

• Rechute après thérapie cellulaire CAR-T pour les participants séronégatifs uniquement si indiqué pour l'histologie (c.-à-d. lymphome diffus à grandes cellules B) ou si la thérapie cellulaire CAR-T n'est pas réalisable

  • Cancer du nasopharynx EBV-positif maladie insensible ou évolutive pendant ou après une chimiothérapie et/ou une radiothérapie contenant du platine
  • Cancer gastrique EBV-positif qui ne répond pas ou qui progresse pendant ou après une chimiothérapie de première ligne
  • Léiomyosarcomes EBV-positifs qui ne répondent pas ou qui progressent pendant ou après 2 régimes systémiques (CCRT/platine-taxane)
  • Sarcome de Kaposi altérant le bien-être physique (par exemple, œdème tumoral, douleur, ulcération ou dégradation de la peau, maladie buccale altérant la fonction), aucune maladie de Castleman multicentrique associée au KSHV active au cours des 12 derniers mois, et un ou plusieurs des éléments suivants :
• Réponse tumorale inadéquate après 6 cycles ou plus de doxorubicine liposomale ou de paclitaxel ou d'autres agents cytotoxiques actifs (c. étoposide, bléomycine, anthracyclines, vincristine, vinblastine) ; ou alors
• Maladie évolutive tout en recevant de la doxorubicine liposomale ou du paclitaxel ou d'autres agents cytotoxiques actifs (c.-à-d. étoposide, bléomycine, anthracyclines, vincristine, vinblastine) ; ou alors

• Intolérant à la doxorubicine liposomale et au paclitaxel

  • Lymphome à épanchement primitif maladie insensible ou évolutive pendant ou après une chimiothérapie combinée de première ligne
  • Cancer de la tête et du cou HPV-positif qui ne répond pas ou progresse pendant ou après une association chimiothérapie +/- radiothérapie de première ligne
  • Cancer du col de l'utérus HPV-positif qui ne répond pas ou progresse à au moins un traitement systémique pour une maladie récurrente (n'inclut pas la CCRT initiale) ou métastatique. Le test VPH tumoral ne sera pas une exigence pour l'éligibilité à l'étude pour le cancer du col de l'utérus.
  • Cancer anal HPV-positif qui ne répond pas ou progresse pendant ou après une association chimiothérapie +/- radiothérapie de première ligne
  • Cancer du vagin HPV-positif qui ne répond pas ou progresse pendant ou après une chimiothérapie de première ligne
  • Cancer du pénis HPV-positif qui ne répond pas ou progresse pendant ou après la chirurgie et la chimiothérapie de première ligne
  • Cancer de la vulve HPV-positif qui ne répond pas ou progresse pendant ou après une chimiothérapie combinée de première ligne
  • Carcinomes à cellules de Merkel MCPyV-positifs en rechute ou réfractaires après un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle

  • Carcinome hépatocellulaire associé au VHB ou au VHC qui ne se prête pas à un traitement local ou à une greffe du foie et qui a progressé sous traitement de première ligne avec sorafenib ou levatinib ou atezolizumab+bevacizumab

    • Pour les tumeurs solides, les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme supérieur ou égal à 20 mm (supérieur ou égal à 2 cm) par radiographie pulmonaire ou supérieur ou égal à 10 mm (supérieur ou égal à 1 cm) avec tomodensitométrie, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique.
    • Pour les hémopathies malignes, les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (les ganglions lymphatiques doivent mesurer au moins 15 mm dans le petit axe et les lésions extranodales doivent mesurer plus ou moins égal à 10 mm dans le petit axe au scanner. Pour le lymphome à épanchement primitif, les épanchements de la cavité corporelle peuvent être suivis en tant que maladie mesurable par tomodensitométrie.
    • Pour le SK, les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins cinq lésions cutanées mesurables du SK sans radiothérapie locale antérieure, traitement cytotoxique chirurgical ou intralésionnel qui empêcherait l'évaluation de la réponse pour cette lésion.
    • Un traitement immunomodulateur antérieur et un traitement par inhibiteur de point de contrôle sont autorisés s'ils ont été tolérés auparavant sans toxicités graves. Les participants peuvent ne pas avoir reçu de chimiothérapie, de radiothérapie, de thérapie par anticorps monoclonaux ou de thérapie ciblée dans les 2 semaines.
    • Âge supérieur ou égal à 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du pomalidomide en association avec le nivolumab chez les participants
    • Statut de performance ECOG inférieur ou égal à 2 (Karnofsky supérieur ou égal à 60%).
    • Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
  • leucocytes pas de limite inférieure
  • nombre absolu de neutrophiles supérieur ou égal à 1 000/mcL

  • plaquettes supérieures ou égales à 75 000/mcL

    • bilirubine totale inférieure ou égale à la limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN), sauf pour les participants atteints de la maladie de Gilbert ou chez qui la bilirubinémie élevée est due au TAR (doit être de grade inférieur ou égal à 2)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) inférieur ou égal à 3x LSN institutionnel

  • débit de filtration glomérulaire (GFR) >=30 mL/min/1.73 m2

    -Les participants avec n'importe quel statut VIH sont éligibles ; pour les participants séropositifs :

  • Doit être sous traitement antirétroviral (ART) > 4 semaines et avec des preuves de suppression virale définie comme une charge virale du VIH < 400 copies/mL
  • Ne doit pas avoir de majeure (par ex. infections opportunistes définissant le SIDA) au cours des 6 derniers mois, à l'exception des suivantes qui seront autorisées :
  • Candidose oesophagienne traitée au cours des 6 derniers mois ou en cours d'amélioration avec un traitement antifongique

  • VHS oral et/ou génital traité au cours des 6 derniers mois ou en cours d'amélioration avec un traitement antiviral

    • Infection à Mycobacterium avium au cours des 6 derniers mois ou traitée depuis au moins 1 mois
    • Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), les participants doivent suivre un traitement suppressif.
    • Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale du VHC indétectable.
    • Capable de prendre de l'aspirine 81 mg par jour ou une thromboprophylaxie substitutive telle que l'héparine de bas poids moléculaire à une dose prophylactique.
    • Les participants présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles si l'imagerie cérébrale de suivi après une thérapie dirigée vers le système nerveux central (SNC) ne montre aucun signe de progression.
    • Les participants présentant des métastases cérébrales nouvelles ou progressives (métastases cérébrales actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat spécifique au SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire au cours du premier cycle de traitement.
    • Les participants ayant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai, tel qu'un carcinome in situ ou un carcinome de la prostate de bas grade.
    • Les participants peuvent ne pas présenter d'anomalies cardiaques ou pulmonaires suffisamment graves pour constituer un danger pour recevoir un traitement. Pour atténuer les risques d'EI cardiaques, un ECG de dépistage, un échocardiogramme, une CPK et une troponine seront nécessaires et les anomalies importantes déterminées par l'IP devront être évaluées par Cardiologie avant l'inscription. Les participants présentant des symptômes pulmonaires devront subir des tests de fonction pulmonaire et une évaluation pulmonaire à la discrétion du PI avant l'inscription.
    • Une maladie auto-immune systémique actuelle ou antérieure nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique ne sera pas autorisée. Remarque : les éléments suivants ne seront pas exclusifs : 1) la présence de preuves de laboratoire d'une maladie auto-immune (par ex. titre positif en anticorps antinucléaires ou anticoagulant lupique) sans symptômes associés ; 2) signes cliniques de vitiligo ou d'autres formes de maladie dépigmentante ; 3) doux

auto-immunité n'affectant pas la fonction des principaux organes (par ex. thyroïdite de Hashimoto contrôlée, psoriasis limité)

• Personnes en âge de procréer (PCBP, définies comme une personne sexuellement mature désignée femme à la naissance qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents) doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif avec une sensibilité d'au moins 25 mUI/mL dans 10 à 14 jours avant et à nouveau dans les 24 heures suivant le début du pomalidomide et doit soit s'engager à continuer à s'abstenir de rapports vaginaux réceptifs, soit commencer DEUX méthodes de contraception acceptables, une méthode hautement efficace et une méthode efficace supplémentaire EN MÊME TEMPS, au moins 28 jours avant qu'elle ne commence à prendre du pomalidomide. PCBP doit également accepter les tests de grossesse en cours. Les personnes désignées de sexe masculin à la naissance doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de rapports vaginaux pénétrants avec un BPC même si elles ont subi une vasectomie. Tous les participants doivent être conseillés au moins tous les 28 jours sur les précautions à prendre pendant la grossesse et les risques d'exposition du fœtus.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les participants qui ont reçu un traitement anticancéreux au cours des 2 dernières semaines, à moins que le traitement contre le cancer ne concerne une tumeur maligne dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai, comme traitement local du carcinome in situ ou hormonothérapie du cancer de la prostate ou du sein.

• Participants qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1) avec les exceptions suivantes :

  • Triglycérides élevés attribués au TAR et/ou au VIH (doit être inférieur ou égal au grade 2)
  • Les anomalies de laboratoire ou cliniques qui sont évaluées comme étant plus susceptibles de provenir des tumeurs sous-jacentes, de l'infection par le VIH ou d'autres causes non liées au traitement ne seront pas considérées comme un critère d'exclusion.
  • Alopécie, neuropathie et ototoxicité (c.-à-d. EI dont on ne s'attend pas à ce qu'ils s'améliorent pendant la période de sevrage)
  • Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants seront exclus s'ils suivent une corticothérapie systémique qui ne peut être interrompue, à l'exception de l'utilisation de prednisone ou d'un équivalent
• Antécédents de réactions allergiques attribuées au pomalidomide et/ou au nivolumab ou à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pomalidomide et/ou au nivolumab.
• Participants ayant déjà reçu une allogreffe de cellules souches ou d'organes.
• Participants atteints d'une maladie intercurrente grave non maîtrisée.
• Cirrhose avec score de Child-Pugh de B ou C
• Participants ayant une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes et allaitantes sont exclues de cette étude car le pomalidomide est un analogue de la thalidomide. La thalidomide est un tératogène humain connu qui provoque de graves malformations congénitales ou la mort embryo-fœtale. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer au nivolumab sur la base de son mécanisme d'action et des données issues d'études animales. Dans les études de reproduction chez l'animal, l'administration de nivolumab à des macaques de Buffon depuis le début de l'organogenèse jusqu'à l'accouchement a entraîné une augmentation des avortements et des décès prématurés de nourrissons.