Pomalidomid a nivolumab u lidí s malignitami spojenými s virem s HIV nebo bez něj

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Histologicky nebo cytologicky prokázané vybrané nádory spojené s virem, které jsou systémové, metastatické nebo lokálně pokročilé a nejsou přístupné kurativním léčebným možnostem nebo jsou relabující/refrakterní na terapii první linie, jak je vhodné pro každý typ nádoru, jak je uvedeno níže. Také účastníci se způsobilými solidními nádory, kteří jsou po vyhodnocení odborníkem v dané oblasti považováni za potenciálně vyléčitelné po rozsáhlé operaci, ale odmítají takový chirurgický zákrok kvůli souvisejícímu znetvoření a/nebo morbiditě, mohou být způsobilí pro studii s nezbytným informovaný souhlas. Pro způsobilost je nutné potvrzení patologie NCI Laboratory of Pathology.

Následující typy nádorů uvedené níže jsou způsobilé a vyžadují posouzení virové infekce nádorových buněk EBV EBER pomocí in situ hybridizace (ISH), KSHV LANA , p16 a velkého T antigenu polyomaviru z Merkelových buněk imunohistochemicky (IHC) k dokumentaci příslušná virová infekce (EBV, KSHV, HPV, MCPvY) (116-119); nebo detekce sérového povrchového antigenu HBV, jádrové protilátky proti HBV, zvýšené virové zátěže HBV DNA, pozitivní protilátky HVC nebo zvýšené virové zátěže HCV RNA. Typy nádorů studované ve studii fáze 1 budou následující. U nádorů, o kterých je známo, že > 95 % je spojeno s virem, jako je rakovina děložního čípku, se potvrzení stavu viru nevyžaduje.

-- EBV-pozitivní Hodgkinův lymfom splňující následující kritéria:

• Recidivující nebo refrakterní de novo klasický Hodgkinův lymfom, u kterého selhala standardní terapie první linie; a
• Nereagující nebo progredující onemocnění po léčbě brentuximab vedotinem nebo může být brentuximab vedotin na (SqrRoot) ve, ale není způsobilé nebo nemůže dostávat brentuximab vedotin; a
• Nereagující nebo progresivní onemocnění po léčbě inhibitorem kontrolního bodu;

a

• Nereagující nebo progresivní onemocnění po autologní transplantaci kmenových buněk (auto-SCT) nebo pro ni nevhodné

  -- EBV-pozitivní agresivní non-Hodgkinovy ​​lymfomy (kromě primárního lymfomu CNS a Burkittova lymfomu) splňující následující kritéria:

• Recidivující/refrakterní onemocnění po standardní chemoterapii první linie; a
• Recidivující onemocnění po autologní transplantaci kmenových buněk, pokud je indikováno k histologii (tj. difuzní velkobuněčný B-lymfom) nebo autologní transplantace kmenových buněk není proveditelné; a

• Relaps po terapii CAR-T buňkami u HIV-negativních účastníků pouze v případě, že je indikován k histologii (tj. difuzní velkobuněčný B-lymfom) nebo terapie CAR-T buňkami není proveditelná

  • EBV-pozitivní rakovina nosohltanu nereagující nebo progresivní onemocnění po chemoterapii a/nebo radioterapii obsahující platinu nebo po nich
  • EBV-pozitivní karcinom žaludku, který nereaguje nebo je progresivní onemocnění na nebo po chemoterapii první linie
  • EBV-pozitivní leiomyosarkomy, které nereagují nebo progredují onemocnění ve 2 systémových režimech nebo po nich (CCRT/platina-taxan)
  • Kaposiho sarkom narušující fyzickou pohodu (například nádorový edém, bolest, ulcerace nebo rozpad kůže, onemocnění ústní dutiny narušující funkci), žádná aktivní multicentrická Castlemanova choroba spojená s KSHV za posledních 12 měsíců a jeden nebo více z následujících:
• Neadekvátní odpověď nádoru po 6 nebo více cyklech lipozomálního doxorubicinu nebo paclitaxelu nebo jiných aktivních cytotoxických látek (tj. etoposid, bleomycin, antracykliny, vinkristin, vinblastin); nebo
• Progresivní onemocnění při podávání lipozomálního doxorubicinu nebo paclitaxelu nebo jiných aktivních cytotoxických látek (tj. etoposid, bleomycin, antracykliny, vinkristin, vinblastin); nebo

• Nesnášenlivost lipozomálního doxorubicinu a paclitaxelu

  • Primární efuzní lymfom nereagující nebo progresivní onemocnění při nebo po kombinované chemoterapii první linie
  • HPV pozitivní rakovina hlavy a krku, která nereaguje nebo progreduje při nebo po první linii kombinované chemoterapie +/- radioterapie
  • HPV-pozitivní rakovina děložního čípku, která nereaguje nebo progreduje alespoň v jednom systémovém režimu pro recidivující (nezahrnuje počáteční CCRT) nebo metastatické onemocnění. Testování nádorového HPV nebude požadavkem pro způsobilost ke studii pro rakovinu děložního čípku.
  • HPV-pozitivní rakovina konečníku, která nereaguje nebo progreduje při nebo po první linii kombinované chemoterapie +/- radioterapie
  • HPV-pozitivní vaginální rakovina, která nereaguje nebo progreduje na nebo po chemoterapii první linie
  • HPV-pozitivní rakovina penisu, která nereaguje nebo progreduje po operaci a chemoterapii první volby
  • HPV-pozitivní karcinom vulvy, který nereaguje nebo progreduje na nebo po kombinační chemoterapii první linie
  • MCPyV-pozitivní karcinomy z Merkelových buněk, které jsou relabující nebo refrakterní po předchozí léčbě inhibitory kontrolních bodů

  • Hepatocelulární karcinom spojený s HBV nebo HCV, který není vhodný pro lokální terapii nebo transplantaci jater a progredoval při léčbě první linie sorafenibem nebo levatinibem nebo atezolizumabem + bevacizumabem

    • U solidních nádorů musí mít účastníci měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako větší nebo rovna 20 mm (větší nebo rovno 2 cm) pomocí rentgenu hrudníku nebo větší nebo rovné 10 mm (větší nebo rovné 1 cm) pomocí CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka při klinickém vyšetření.
    • U hematologických malignit musí mít účastníci měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (lymfatické uzliny musí měřit větší nebo rovnou 15 mm v krátké ose a extranodální léze musí měřit větší než nebo rovná 10 mm v krátké ose s CT skenem. U primárního výpotkového lymfomu mohou být výpotky z tělesné dutiny sledovány jako měřitelné onemocnění pomocí CT vyšetření.
    • V případě KS musí mít účastníci měřitelné onemocnění, definované jako alespoň pět měřitelných kožních lézí KS bez předchozí lokální radiační, chirurgické nebo intralezionální cytotoxické terapie, která by bránila hodnocení odpovědi na tuto lézi.
    • Předchozí imunomodulační léčba a léčba inhibitory kontrolních bodů jsou povoleny, pokud byly dříve tolerovány bez závažných toxicit. Účastníci nemuseli během 2 týdnů podstoupit chemoterapii, radioterapii, terapii monoklonálními protilátkami nebo cílenou terapii.
    • Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití pomalidomidu v kombinaci s nivolumabem u účastníků
    • Stav výkonu ECOG menší nebo roven 2 (Karnofsky větší nebo roven 60 %.
    • Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
  • leukocyty bez spodní hranice
  • absolutní počet neutrofilů vyšší nebo rovný 1 000/mcL

  • krevní destičky větší nebo rovné 75 000/mcL

    • celkový bilirubin nižší nebo roven ústavní horní hranici normálu (ULN), s výjimkou účastníků s Gilbertovou chorobou nebo u kterých je zvýšená bilirubinémie způsobena ART (musí být stupně nižší nebo roven 2)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) menší nebo rovno 3x institucionální ULN

  • rychlost glomerulární filtrace (GFR) >=30 ml/min/1,73 m2

    -Účastníci s jakýmkoliv HIV statusem jsou způsobilí; pro HIV pozitivní účastníky:

  • Musí být na antiretrovirové terapii (ART) > 4 týdny a s důkazem virové suprese definované jako virová nálož HIV < 400 kopií/ml
  • Nesmí mít žádné hlavní (např. AIDS-definující) oportunní infekce za posledních 6 měsíců s výjimkou následujících, které budou povoleny:
  • Kandidóza jícnu léčená během posledních 6 měsíců nebo se v současné době zlepšuje antimykotickou léčbou

  • Perorální a/nebo genitální HSV léčený během posledních 6 měsíců nebo v současné době se zlepšuje antivirovou léčbou

    • Infekce Mycobacterium avium v ​​posledních 6 měsících nebo která byla léčena alespoň 1 měsíc
    • U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být účastníci na supresivní terapii.
    • Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
    • Schopný užívat aspirin 81 mg denně nebo substituční tromboprofylaxi, jako je nízkomolekulární heparin v profylaktické dávce.
    • Účastníci s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud následné zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) nevykazuje žádné známky progrese.
    • Účastníci s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude vyžadována během prvního cyklu terapie.
    • Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejíž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu, jako je karcinom in situ nebo karcinom prostaty nízkého stupně.
    • Účastníci nemusí mít srdeční nebo plicní abnormality natolik závažné, že by představovaly nebezpečí pro léčbu. Ke zmírnění rizik srdečních AE bude vyžadován screening EKG, echokardiogram, CPK a troponin a významné abnormality, jak určí PI, bude muset před zařazením vyhodnotit kardiolog. Účastníci s plicními symptomy budou muset před zařazením podstoupit vyšetření plicních funkcí a plicní vyšetření podle uvážení PI.
    • Systémové autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní léčbu v současnosti nebo v anamnéze nebude povoleno. Poznámka: následující nebude vyloučeno: 1) přítomnost laboratorních důkazů autoimunitního onemocnění (např. pozitivní titr antinukleárních protilátek nebo lupus antikoagulans) bez přidružených symptomů; 2) klinický důkaz vitiliga nebo jiných forem depigmentačního onemocnění; 3) mírné

autoimunita, která neovlivňuje funkci hlavních orgánů (např. kontrolovaná Hashimotova tyreoiditida, omezená psoriáza)

• Osoby ve fertilním věku (PCBP, definované jako sexuálně zralá osoba přiřazená k narození při narození, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10-14 dní před a znovu do 24 hodin od zahájení léčby pomalidomidem a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od receptivního vaginálního styku, nebo zahájit DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, minimálně 28 dní předtím, než začne užívat pomalidomid. PCBP musí také souhlasit s průběžnými těhotenskými testy. Osoby, kterým byl přidělen muž při narození, musí souhlasit s použitím latexového kondomu během penetračního vaginálního styku s PCBP, i když podstoupili vasektomii. Všichni účastníci musí být minimálně každých 28 dní poučeni o preventivních opatřeních v těhotenství a rizicích expozice plodu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci, kteří podstoupili protinádorovou léčbu během posledních 2 týdnů, pokud se nejedná o léčbu rakoviny pro maligní onemocnění, jehož přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, jsou způsobilí pro tuto studii, jako např. lokální léčba karcinomu in situ nebo hormonální terapie karcinomu prostaty nebo prsu.

• Účastníci, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s následujícími výjimkami:

  • Zvýšené triglyceridy připisované ART a/nebo HIV (musí být nižší nebo rovné 2. stupni)
  • Laboratorní nebo klinické abnormality, které jsou posouzeny jako pravděpodobnější, že pocházejí ze základních nádorů, onemocnění HIV nebo jiných neléčených příčin, nebudou považovány za vylučovací kritérium.
  • Alopecie, neuropatie a ototoxicita (tj. nežádoucí účinky, u kterých se neočekává, že by se zlepšily během vymývacího období)
  • Účastníci, kteří přijímají další vyšetřovací agenty.
• Účastníci budou vyloučeni, pokud jsou na systémové léčbě steroidy, kterou nelze přerušit, s výjimkou užívání prednisonu nebo ekvivalentu
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných pomalidomidu a/nebo nivolumabu nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pomalidomid a/nebo nivolumab.
• Účastníci, kteří dříve podstoupili transplantaci alogenních kmenových buněk nebo orgánů.
• Účastníci s těžkým nekontrolovaným interkurentním onemocněním.
• Cirhóza s Child-Pugh skóre B nebo C
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Těhotné a kojící osoby jsou z této studie vyloučeny, protože pomalidomid je analog thalidomidu. Thalidomid je známý lidský teratogen, který způsobuje závažné vrozené vady nebo smrt embrya a plodu. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat také na nivolumab na základě jeho mechanismu účinku a údajů ze studií na zvířatech. V reprodukčních studiích na zvířatech vedlo podávání nivolumabu opicím cynomolgus od počátku organogeneze až po porod ke zvýšené potratovosti a předčasné smrti kojenců.