Pomalidomid og Nivolumab hos mennesker med virusassocierede maligniteter med eller uden hiv

• INKLUSIONSKRITERIER:
• Histologisk eller cytologisk dokumenterede udvalgte virus-associerede tumorer, der er systemiske, metastatiske eller lokalt fremskredne og ikke modtagelige for helbredende behandlingsmuligheder eller er recidiverende/refraktære over for førstelinjebehandling som passende for hver tumortype som beskrevet nedenfor. Ligeledes kan deltagere med kvalificerede solide tumorer, som efter vurdering af en ekspert på området vurderes at være potentielt helbredelige efter omfattende kirurgi, men afslår en sådan kirurgisk procedure på grund af tilhørende vansiring og/eller sygelighed, kan være berettiget til undersøgelsen med de nødvendige informeret samtykke. Patologibekræftelse fra NCI Laboratory of Pathology er nødvendig for berettigelse.

Følgende tumortyper anført nedenfor er kvalificerede og kræver vurdering af virusinfektion af tumorcellerne med EBV EBER ved in situ hybridisering (ISH), KSHV LANA, p16 og Merkel celle polyomavirus stort T-antigen ved immunhistokemi (IHC) for at dokumentere respektive virusinfektion (EBV, KSHV, HPV, MCPvY) (116-119); eller påvisning af serum-HBV-overfladeantigen, anti-HBV-kerneantistof, forhøjet HBV-DNA-virusbelastning, positivt HVC-antistof eller forhøjet HCV-RNA-virusbelastning. Tumortyperne undersøgt i fase 1-forsøget vil være som nedenfor. For tumorer, hvor >95 % vides at være virus-associeret, såsom livmoderhalskræft, er bekræftelse af virusstatus ikke nødvendig.

--EBV-positivt Hodgkin-lymfom, der opfylder følgende kriterier:

• Recidiverende eller refraktær de novo klassisk Hodgkin-lymfom, der har mislykket standard førstelinjebehandling; og
• Ikke-reagerende eller progressiv sygdom efter behandling med brentuximab vedotin eller kan være brentuximab vedotin na(SqrRoot) ve, men er ikke kvalificeret eller ude af stand til at modtage brentuximab vedotin; og
• Ikke-reagerende eller progressiv sygdom efter checkpoint-hæmmerbehandling;

og

• Ikke-reagerende eller progressiv sygdom efter eller er ikke berettiget til autolog stamcelletransplantation (auto-SCT)

  --EBV-positive aggressive non-Hodgkin lymfomer (undtagen primært CNS lymfom og Burkitt lymfom), der opfylder følgende kriterier:

• Tilbagefaldende/refraktær sygdom efter standard første-line kemoterapi; og
• Tilbagefaldende sygdom efter autolog stamcelletransplantation, hvis indiceret for histologi (dvs. diffust storcellet B-celle lymfom) eller autolog stamcelletransplantation er ikke mulig; og

• Tilbagefald efter CAR-T-celleterapi for HIV-negative deltagere, hvis indiceret for histologi (dvs. diffust storcellet B-celle lymfom) eller CAR-T-celleterapi er ikke mulig.

  • EBV-positiv nasopharyngeal cancer reagerer ikke på eller progressiv sygdom på eller efter platinholdig kemoterapi og/eller strålebehandling
  • EBV-positiv mavekræft, der ikke reagerer eller fremadskrider sygdom på eller efter første-linje kemoterapi
  • EBV-positive leiomyosarkomer, der ikke reagerer eller er progressiv sygdom på eller efter 2 systemiske regimer (CCRT/platin-taxan)
  • Kaposi-sarkom, der forringer fysisk velvære (f.eks. tumorødem, smerter, sårdannelse eller nedbrydning i huden, oral sygdom, der hæmmer funktion), ingen aktiv KSHV-associeret multicentrisk Castleman-sygdom inden for de seneste 12 måneder, og en eller flere af følgende:
• Utilstrækkelig tumorrespons efter 6 eller flere cyklusser af liposomalt doxorubicin eller paclitaxel eller andre aktive cytotoksiske midler (dvs. etoposid, bleomycin, anthracycliner, vincristin, vinblastin); eller
• Progressiv sygdom, mens du får liposomalt doxorubicin eller paclitaxel eller andre aktive cytotoksiske midler (dvs. etoposid, bleomycin, anthracycliner, vincristin, vinblastin); eller

• Intolerant over for liposomalt doxorubicin og paclitaxel

  • Primært effusionslymfom reagerer ikke på eller progressiv sygdom på eller efter førstelinjes kombinationskemoterapi
  • HPV-positiv hoved- og halskræft, der ikke reagerer eller progredierer på eller efter førstelinjes kombinationskemoterapi +/- strålebehandling
  • HPV-positiv livmoderhalskræft, der ikke reagerer eller progredierer på mindst ét ​​systemisk regime for tilbagevendende (omfatter ikke initial CCRT) eller metastatisk sygdom. Tumor HPV-test vil ikke være et krav for at kunne studeres for livmoderhalskræft.
  • HPV-positiv analcancer, der ikke reagerer eller progredierer på eller efter førstelinjes kombinationskemoterapi +/- strålebehandling
  • HPV-positiv vaginal cancer, der ikke reagerer eller progredierer på eller efter førstelinjekemoterapi
  • HPV-positiv peniskræft, der ikke reagerer eller progredierer på eller efter operation og førstelinje-kemoterapi
  • HPV-positiv vulvacancer, der ikke reagerer eller progredierer på eller efter førstelinjekombinationskemoterapi
  • MCPyV-positive Merkelcellekarcinomer, der er recidiverende eller refraktære efter forudgående checkpoint-hæmmerbehandling

  • HBV- eller HCV-associeret hepatocellulært karcinom, der ikke er modtageligt for lokal terapi eller levertransplantation, og som har udviklet sig i førstelinjebehandling med sorafenib eller levatinib eller atezolizumab+bevacizumab

    • For solide tumorer skal deltagerne have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som er større end eller lig med 20 mm (større end eller lig med 2 cm) ved røntgen af ​​thorax eller som større end eller lig med 10 mm (større end eller lig med 1 cm) med CT-scanning, MRI eller skydelære ved klinisk undersøgelse.
    • For hæmatologiske maligniteter skal deltagerne have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (lymfeknuder skal være større end eller lig med 15 mm i den korte akse, og ekstranodale læsioner skal være større end eller lig med 10 mm i den korte akse med CT-scanning. For primært effusionslymfom kan udstrømning af kropskavitet følges som målbar sygdom ved CT-scanning.
    • For KS skal deltagerne have målbar sygdom, defineret som mindst fem målbare kutane KS-læsioner uden tidligere lokal stråling, kirurgisk eller intralæsionel cytotoksisk behandling, der ville forhindre responsvurdering for den læsion.
    • Forudgående immunmodulerende terapi og checkpoint-hæmmerbehandling er tilladt, hvis det tidligere er tolereret uden alvorlig toksicitet. Deltagerne har muligvis ikke modtaget kemoterapi, strålebehandling, monoklonalt antistofbehandling eller målrettet behandling inden for 2 uger.
    • Alder større end eller lig med 18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​pomalidomid i kombination med nivolumab hos deltagere
    • ECOG-ydeevnestatus mindre end eller lig med 2 (Karnofsky større end eller lig med 60 %.
    • Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
  • leukocytter ingen nedre grænse
  • absolut neutrofiltal større end eller lig med 1.000/mcL

  • blodplader større end eller lig med 75.000/mcL

    • total bilirubin mindre end eller lig med institutionel øvre normalgrænse (ULN), undtagen for deltagere med Gilberts sygdom, eller hos hvem den forhøjede bilirubinæmi skyldes ART (skal være grad mindre end eller lig med 2)
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) mindre end eller lig med 3x institutionel ULN

  • glomerulær filtrationshastighed (GFR) >=30 ml/min/1,73 m2

    - Deltagere med enhver hiv-status er berettiget; for hiv-positive deltagere:

  • Skal være i antiretroviral behandling (ART) > 4 uger og med tegn på viral suppression defineret som HIV viral load < 400 kopier/ml
  • Må ikke have nogen større (f.eks. AIDS-definerende) opportunistiske infektioner inden for de sidste 6 måneder med undtagelse af følgende, som vil være tilladt:
  • Esophageal candidiasis behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedres med antifungal behandling

  • Oral og/eller genital HSV behandlet inden for de sidste 6 måneder eller i øjeblikket forbedret med antiviral behandling

    • Mycobacterium avium-infektion inden for de sidste 6 måneder, eller som har været behandlet i mindst 1 måned
    • For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV) infektion, skal deltagerne være i suppressiv behandling.
    • Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
    • I stand til at tage aspirin 81 mg dagligt eller en erstatning for tromboprofylakse såsom lavmolekylær heparin i en profylaktisk dosis.
    • Deltagere med behandlede hjernemetastaser er berettigede, hvis opfølgende hjernebilleddannelse efter centralnervesystem (CNS)-styret terapi ikke viser tegn på progression.
    • Deltagere med nye eller progressive hjernemetastaser (aktive hjernemetastaser) eller leptomeningeal sygdom er berettigede, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-specifik behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig under den første behandlingscyklus.
    • Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg, såsom carcinoma in situ eller lavgradigt prostatacarcinom.
    • Deltagerne har muligvis ikke hjerte- eller lungeabnormiteter, der er alvorlige nok til, at de ville udgøre en fare for at modtage behandling. For at afbøde risici for hjerte-AE vil screening EKG, ekkokardiogram, CPK og troponin være påkrævet, og væsentlige abnormiteter som bestemt af PI skal evalueres af kardiologi før tilmelding. Deltagere med lungesymptomer skal gennemgå lungefunktionstestning og lungeevaluering efter PI'ers skøn før tilmelding.
    • Aktuel eller historie med systemisk autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi, vil ikke være tilladt. Bemærk: følgende vil ikke være udelukkende: 1) tilstedeværelsen af ​​laboratoriebevis for autoimmun sygdom (f.eks. positiv antinukleær antistoftiter eller lupus antikoagulant) uden associerede symptomer; 2) kliniske tegn på vitiligo eller andre former for depigmenterende sygdom; 3) mild

autoimmunitet, der ikke påvirker funktionen af ​​større organer (f. kontrolleret Hashimoto thyroiditis, begrænset psoriasis)

• Personer i den fødedygtige alder (PCBP, defineret som en seksuelt moden person tildelt en kvinde ved fødslen, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder, dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest med en følsomhed på mindst 25 mIU/ml inden for 10-14 dage før og igen inden for 24 timer efter start af pomalidomid og skal enten forpligte sig til fortsat at afholde sig fra receptivt vaginalt samleje eller påbegynde TO acceptable præventionsmetoder, én yderst effektiv metode og én yderligere effektiv metode SAMTIDIG, mindst 28 dage før hun begynder at tage pomalidomid. PCBP skal også acceptere igangværende graviditetstest. Personer, der tildeles en mand ved fødslen, skal acceptere at bruge et latexkondom under penetrerende vaginalt samleje med en PCBP, selvom de har fået foretaget en vasektomi. Alle deltagere skal mindst hver 28. dag rådgives om forholdsregler ved graviditet og risici for fostereksponering.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere, der har haft anticancerbehandling inden for de sidste 2 uger, medmindre kræftbehandlingen er for en malign sygdom, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg, som f.eks. lokal behandling for carcinom in situ eller hormonbehandling for prostata- eller brystcarcinom.

• Deltagere, der ikke er kommet sig over uønskede hændelser på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Grad 1) med følgende undtagelser:

  • Forhøjet triglycerid tilskrevet ART og/eller HIV (skal være mindre end eller lig med grad 2)
  • Laboratorie- eller kliniske abnormiteter, der vurderes at være mere tilbøjelige til at skyldes de underliggende tumorer, HIV-sygdom eller andre ikke-behandlingsårsager, vil ikke blive betragtet som et eksklusionskriterium.
  • Alopeci, neuropati og ototoksicitet (dvs. AE'er, der ikke forventes at forbedres inden for udvaskningsperioden)
  • Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere vil blive udelukket, hvis de er i systemisk steroidbehandling, som ikke kan afbrydes, med undtagelse af brugen af ​​prednison eller tilsvarende
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet pomalidomid og/eller nivolumab eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pomalidomid og/eller nivolumab.
• Deltagere, der tidligere har modtaget allogen stamcelle- eller organtransplantation.
• Deltagere med svær ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Cirrhose med Child-Pugh-score på B eller C
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide og ammende personer er udelukket fra denne undersøgelse, fordi pomalidomid er en thalidomid-analog. Thalidomid er et kendt humant teratogent, der forårsager alvorlige fødselsdefekter eller embryo-føtal død. Disse potentielle risici kan også gælde nivolumab baseret på dets virkningsmekanisme og data fra dyreforsøg. I dyrereproduktionsundersøgelser resulterede administration af nivolumab til cynomolgusaber fra starten af ​​organogenese til fødslen i øget abort og for tidlig spædbørnsdød.