Regorafenib w połączeniu z fulwestrantem w nawracającym surowiczym raku jajnika o niskim stopniu złośliwości

Kryteria przyjęcia:

• Pacjentki muszą mieć nawracającego surowiczego raka jajnika o niskim stopniu złośliwości.
• Dozwolone jest do 5 wcześniejszych linii terapii.
• Dopuszczalna jest wcześniejsza terapia inhibitorami MEK
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorami aromatazy, takimi jak letrozol
• Niedozwolona jest wcześniejsza terapia antyangiogenna, z wyjątkiem bewacyzumabu.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę opartą na RECIST 1.1 z co najmniej jedną zmianą docelową i dostępną archiwalną tkanką nowotworową.
• Osoby badane muszą mieć stan sprawności ECOG 0-2.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni (3 miesiące).
• Osoby badane muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić chęć podpisania pisemnego formularza świadomej zgody. Podpisany formularz świadomej zgody należy odpowiednio uzyskać przed przeprowadzeniem jakiejkolwiek procedury dotyczącej konkretnego badania.

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniana na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę)
  • Limit fosfatazy alkalicznej ≤ 2,5 x GGN (≤ 5 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę)
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)/Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,5 x GGN. (Osoby, które są leczone środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, będą dopuszczone do udziału, pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia. Do czasu ustabilizowania się INR/PTT na podstawie pomiaru wykonanego przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki, prowadzone będzie ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen.
  • Liczba płytek krwi >100 000/mm3, hemoglobina (Hb) >9 g/dl, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >1500/mm3. Transfuzja krwi w celu spełnienia kryteriów włączenia nie będzie dozwolona.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. Kobiety po menopauzie (określane jako brak miesiączki przez co najmniej 1 rok) oraz kobiety sterylizowane chirurgicznie nie muszą poddawać się testowi ciążowemu. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie badacza.
• Pacjentki (kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji począwszy od podpisania ICF przez co najmniej 2 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Definicja odpowiedniej antykoncepcji będzie oparta na ocenie głównego badacza lub wyznaczonego współpracownika.
• Tester musi być w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z mięsakiem, mięsakomięsakiem lub rakiem o wysokim stopniu złośliwości
• Każdy typ histologii inny niż histologia surowicza o niskim stopniu złośliwości
• Poprzednie przypisanie do leczenia podczas tego badania. Osoby trwale wycofane z udziału w badaniu nie będą mogły ponownie przystąpić do badania.
• Niekontrolowane nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >140 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] przy powtarzanym pomiarze) pomimo optymalnego postępowania medycznego.

• Czynna lub istotna klinicznie choroba serca, w tym:

  • Zastoinowa niewydolność serca — New York Heart Association (NYHA) > Klasa II.
  • Czynna choroba wieńcowa.
  • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego innego niż beta-adrenolityki lub digoksyna.
  • Niestabilna dławica piersiowa (objawy dławicy spoczynkowej), dławica piersiowa o nowym początku w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Dowody lub historia skazy krwotocznej lub koagulopatii.
• Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥ 3 według NCI CTCAE w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.
• Pacjenci ze zdarzeniami zakrzepowymi, zatorowymi, żylnymi lub tętniczymi, takimi jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w ramach badania w ciągu 6 miesięcy od wyrażenia świadomej zgody.
• Pacjenci z dowolnym wcześniej nieleczonym lub współistniejącym rakiem, który różni się pod względem lokalizacji pierwotnej lub histologicznej, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, leczonego raka przewodowego in situ piersi, leczonego nieczerniakowego raka skóry, nieinwazyjnego nowotworu układu oddechowego lub powierzchownego guza pęcherza moczowego. Pacjenci, którzy przeżyli raka, który był leczony i bez objawów choroby przez ponad 3 lata przed rejestracją, są dopuszczeni. Wszystkie terapie przeciwnowotworowe muszą zostać zakończone co najmniej 3 lata przed rejestracją.
• Pacjenci z guzem chromochłonnym.
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub obecne przewlekłe lub czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C wymagające leczenia przeciwwirusowego. Jednak pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem HIV z niewykrywalnym miano wirusa metodą PCR, bez zakażenia oportunistycznego i otrzymujący stabilny schemat leczenia przeciwretrowirusowego oraz pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C z niewykrywalnym miano wirusa metodą PCR i stabilnym schematem leczenia przeciwretrowirusowego byliby jednak odpowiedni.
• Trwająca infekcja >= Stopień 2 NCI-CTCAE v5.0.
• Objawowe przerzuty guzów mózgu lub opon mózgowych.
• Obecność niegojącej się rany, niegojącego się owrzodzenia lub złamania kości.
• Poważny zabieg chirurgiczny lub poważny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku
• Niewydolność nerek wymagająca hemo- lub dializy otrzewnowej.
• Stopień odwodnienia >1 NCI-CTCAE v5.0.
• Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia.
• Utrzymujący się białkomocz >= stopień 3 NCI-CTCAE v5.0 (> 3,5 g/24 h, mierzony stosunkiem białka do kreatyniny w moczu w losowej próbce moczu).
• Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Wysięk opłucnowy lub wodobrzusze powodujące upośledzenie oddychania (≥ duszność 2. stopnia wg NCI-CTCAE wersja 5.0).
• Historia alloprzeszczepu narządu (w tym przeszczepu rogówki). Znana lub podejrzewana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, klas badanych leków lub substancji pomocniczych preparatów podawanych w trakcie tego badania.

• Wszelkie stany złego wchłaniania.

  1. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym:

• Niemożność przyjmowania leków doustnych;
• Konieczność żywienia dożylnego;
• Leczenie czynnej choroby wrzodowej żołądka w ciągu ostatnich 6 miesięcy;
• Czynne krwawienie z przewodu pokarmowego, niezwiązane z rakiem, potwierdzone klinicznie istotnymi krwawymi wymiotami, krwistymi stolami lub smolymi stołami w ciągu ostatnich 3 miesięcy bez dowodów na ustąpienie udokumentowanych endoskopią lub kolonoskopią;
• Aktywna niedrożność jelit (z rurką gastrostomijną lub bez) lub niemożność przyjmowania leków doustnych
• Pacjenci z czynną lub zagrożoną perforacją jelita lub przetoką
• Dostępność archiwalnego bloku tkanki guza FFPE z pierwotnej próbki diagnostycznej, miejsca przerzutów lub nawrotu. Jeśli nie można zapewnić bloczka tkankowego FFPE, akceptowalnych będzie 15 niezabarwionych szkiełek (minimum 10). Szczegółowe informacje znajdują się w podręczniku laboratoryjnym.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Każdy stan, który zdaniem badacza sprawia, że ​​osoba badana nie nadaje się do udziału w badaniu.
• Nadużywanie substancji, warunki medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział uczestnika w badaniu lub ocenę wyników badania.
• Równoczesna terapia przeciwnowotworowa (chemioterapia, radioterapia, chirurgia, immunoterapia, terapia biologiczna lub embolizacja guza) inna niż badany lek (regorafenib w skojarzeniu z fulwestrantem).
• Wcześniejsze stosowanie regorafenibu lub innych leków o podobnej wielokierunkowej aktywności kinazy.
• Jednoczesne stosowanie innego eksperymentalnego leku lub urządzenia do terapii (tj. poza leczeniem w ramach badania) w trakcie lub w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia badania (podpisanie formularza świadomej zgody).
• Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku.

• Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe antagonistami witaminy K (np. warfaryną) lub heparynami i heparynoidami jest dozwolone, ale należy je uważnie i ściśle monitorować.

  o Dozwolone jest jednak profilaktyczne leczenie przeciwzakrzepowe, jak opisano poniżej:

  • U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę podczas leczenia regorafenibem zgłaszano rzadkie krwawienia lub zwiększenie wartości PT-INR. Dlatego osoby przyjmujące jednocześnie warfarynę powinny być regularnie monitorowane pod kątem zmian PT, PT-INR lub klinicznych epizodów krwawienia.
  • Mała dawka aspiryny (<= 100 mg dziennie).
  • Profilaktyczne dawki heparyny.
• Stosowanie jakichkolwiek preparatów ziołowych (np. ziele dziurawca [Hypericum perforatum])