Regorafenib combinado con fulvestrant en el cáncer de ovario seroso de bajo grado recurrente

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener cáncer de ovario seroso de bajo grado recurrente.
• Se permiten hasta 5 líneas de terapia previas.
• Se permite la terapia previa con inhibidores de MEK
• Se permite la terapia previa con inhibidores de la aromatasa como letrozol.
• No se permite el tratamiento antiangiogénico previo, excepto bevacizumab.
• Los sujetos deben tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1 con al menos una lesión diana y con tejido tumoral de archivo disponible.
• Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0-2.
• Edad ≥ 18 años.
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas (3 meses).
• Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener adecuadamente un formulario de consentimiento informado firmado antes de realizar cualquier procedimiento específico del ensayo.

• Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x los límites superiores de la normalidad (LSN)
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
  • Límite de fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN para sujetos con compromiso hepático de su cáncer)
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • Razón internacional normalizada (INR)/Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,5 x LSN. (Los sujetos tratados con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local.
  • Recuento de plaquetas >100000/mm3, hemoglobina (Hb) >9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >1500/mm3. No se permitirá la transfusión de sangre para cumplir con los criterios de inclusión.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las mujeres posmenopáusicas (definidas como sin menstruación durante al menos 1 año) y las mujeres esterilizadas quirúrgicamente no están obligadas a someterse a una prueba de embarazo. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador.
• Los sujetos (mujeres) en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados desde la firma del ICF hasta al menos 2 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. La definición de anticoncepción adecuada se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
• El sujeto debe poder tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con sarcoma, carcinosarcoma o carcinoma de alto grado
• Cualquier tipo de histología que no sea histología serosa de bajo grado
• Asignación previa al tratamiento durante este estudio. Los sujetos retirados permanentemente de la participación en el estudio no podrán volver a ingresar al estudio.
• Hipertensión no controlada (presión sistólica >140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v5.0] en mediciones repetidas) a pesar del tratamiento médico óptimo.

• Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa que incluye:

  • Insuficiencia cardiaca congestiva - New York Heart Association (NYHA) > Clase II.
  • Enfermedad arterial coronaria activa.
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina.
  • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses anteriores a la aleatorización o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE Grado 3 dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la medicación del estudio.
• Sujetos con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento del estudio dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento informado.
• Pacientes con cualquier cáncer no tratado previamente o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma ductal in situ de mama tratado, el carcinoma de piel no melanoma tratado de forma curativa, las neoplasias aerodigestivas no invasivas o el tumor superficial de la vejiga. Se permiten sujetos que sobreviven a un cáncer que fue tratado curativamente y sin evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes del registro. Todos los tratamientos contra el cáncer deben completarse al menos 3 años antes del registro.
• Pacientes con feocromocitoma.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección actual crónica o activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento con terapia antiviral. Sin embargo, los pacientes con VIH crónico con carga viral indetectable por PCR, sin infección oportunista y con un régimen estable de terapia antirretroviral y los pacientes con infección crónica por hepatitis B o C con carga viral indetectable por PCR y con un régimen estable de terapia antirretroviral serían elegible.
• Infección en curso >= Grado 2 NCI-CTCAE v5.0.
• Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos.
• Presencia de herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio
• Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o peritoneal.
• Grado de deshidratación >1 NCI-CTCAE v5.0.
• Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.
• Proteinuria persistente >= Grado 3 NCI-CTCAE v5.0 (> 3,5 g/24 horas, medido por proteína en orina: proporción de creatinina en una muestra de orina aleatoria).
• Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
• Derrame pleural o ascitis que causa compromiso respiratorio (≥ NCI-CTCAE versión 5.0 Grado 2 disnea).
• Antecedentes de aloinjerto de órganos (incluido el trasplante de córnea). Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o excipientes de las formulaciones administradas durante el transcurso de este ensayo.

• Cualquier condición de malabsorción.

  1. Anormalidades gastrointestinales que incluyen:

• Incapacidad para tomar medicamentos orales;
• Requerimiento de alimentación intravenosa;
• Tratamiento para enfermedad de úlcera péptica activa en los últimos 6 meses;
• Sangrado gastrointestinal activo, no relacionado con el cáncer, evidenciado por hematemesis, hematoquecia o melena clínicamente significativas en los últimos 3 meses sin evidencia de resolución documentada por endoscopia o colonoscopia;
• Obstrucción intestinal activa (con o sin sonda de gastrostomía) o incapacidad para tomar medicamentos orales
• Pacientes con una perforación o fístula intestinal activa o en riesgo de
• Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo del espécimen de diagnóstico primario, sitio metastásico o recurrente. Si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE, se aceptarán 15 portaobjetos sin teñir (10 como mínimo). Consulte el manual de laboratorio para obtener detalles completos.
• Mujeres que están embarazadas o amamantando.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.
• Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.
• Terapia contra el cáncer concurrente (quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o embolización tumoral) que no sea el tratamiento del estudio (regorafenib combinado con fulvestrant).
• Uso previo de regorafenib u otros agentes con actividad de quinasa multidirigida similar.
• Uso simultáneo de otro fármaco o dispositivo de terapia en investigación (es decir, fuera del tratamiento del estudio) durante o dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al ensayo (firma del formulario de consentimiento informado).
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores al inicio de la medicación del estudio.

• Se permite la anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (p. ej., warfarina) o con heparinas y heparinoides, pero debe controlarse con cuidado y de cerca.

  o Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica como se describe a continuación:

  • Se han informado hemorragias poco frecuentes o elevaciones en PT-INR en algunos sujetos que toman warfarina mientras reciben tratamiento con regorafenib. Por lo tanto, los sujetos que toman warfarina concomitante deben ser monitoreados regularmente para detectar cambios en el PT, PT-INR o episodios clínicos de sangrado.
  • Aspirina en dosis bajas (<= 100 mg diarios).
  • Dosis profilácticas de heparina.
• El uso de cualquier remedio a base de hierbas (p. Hierba de San Juan [Hypericum perforatum])