Badanie farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji dimoleginy (DD217)

Celem badania było:

1. ocena bezpieczeństwa różnych pojedynczych dawek dimolegina (DD217) u zdrowych ochotników;
2. ocena tolerancji różnych pojedynczych dawek Dimolegin (DD217) u zdrowych ochotników;
3. ocena parametrów farmakokinetycznych pojedynczej dawki Dimolegin (DD217) w dawkach rosnących;
4. ocena wpływu dimoleginy (DD217) na parametry profilu krzepnięcia (czas protrombinowy, czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT), aktywność anty-Xa) pojedynczej dawki u zdrowych ochotników (badanie farmakodynamiczne).

Projekt badania był otwartym badaniem farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji Dimolegin (DD217) po jednorazowym podaniu zdrowym ochotnikom na czczo (faza 1).

Populacja badana była: przebadana - 40, randomizowana - 24, populacja według protokołu - 24.

Badanie było otwarte, prospektywne, nierandomizowane, z sekwencyjną rekrutacją ochotników ze zwiększaniem dawki. Grupa nr 1 (n=6) składała się z 2 kohort po 3 ochotników w każdej. Ochotnicy z kohort 1 i 2 otrzymali raz Dimolegin (DD217) w dawce 20 mg.

Grupa nr 2 (n=6) składała się z 2 kohort po 3 ochotników w każdej. Ochotnicy z kohort 3 i 4 otrzymali raz Dimolegin (DD217) w dawce 40 mg.

Grupa nr 3 (n=12) składała się z 3 kohort. Kohorty 5 i 6 obejmowały po 3 ochotników na każdą, a kohorta 7 obejmowała 6 ochotników. Wszyscy ochotnicy z grupy 3 otrzymali raz Dimolegin (DD217) w dawce 60 mg.

Początkowo do badania włączono pierwszą kohortę (n=3) ochotników, w której ochotnicy otrzymywali badany lek jednorazowo w dawce 20 mg. Po ocenie tymczasowych wyników bezpieczeństwa (morfologia i biochemia krwi, analiza moczu, kliniczna ocena stanu zdrowia, elektrokardiogram (EKG)) 3 dni po podaniu dawki przy braku SAE, badacz zdecydował o włączeniu drugiej kohorty (n=3), w którym ochotnicy nadal otrzymywali lek w pojedynczej dawce 20 mg.

28 dni po podaniu dawki w Kohorcie 2 Grupy 1 Badacz sporządził raport dotyczący bezpieczeństwa dawki badanego leku na podstawie wyników wszystkich badań bezpieczeństwa (morfologia krwi i biochemia krwi, analiza moczu), EKG i klinicznej oceny stanu zdrowia, na podstawie na podstawie przedłożonego raportu IDMC podjęto decyzję o wpisaniu ochotników do Grupy 2, również składającej się z 2 kohort: trzeciej i czwartej.

Ochotnicy z grupy 2, kohorta 3 (n=3) otrzymali pojedynczą dawkę badanego leku wynoszącą 40 mg. Po ocenie tymczasowych wyników bezpieczeństwa (morfologia i biochemia krwi, analiza moczu, kliniczna ocena stanu zdrowia, EKG) 3 dni po podaniu dawki przy braku SAE, badacz zdecydował o włączeniu czwartej kohorty (n=3), w której ochotnicy kontynuował przyjmowanie leku w pojedynczej dawce 40 mg. 28 dni po podaniu dawki w Kohorcie 4 Grupy 2 Badacz sporządził raport dotyczący bezpieczeństwa dawki badanego leku na podstawie wyników wszystkich testów bezpieczeństwa (morfologia krwi i biochemia krwi, analiza moczu), EKG i klinicznej oceny stanu zdrowia, na podstawie na podstawie przedłożonego raportu IDMC podjęto decyzję o wpisaniu ochotników do Grupy 3, składającej się również z 3 kohort: piątej, szóstej i siódmej.

Ochotnicy z grupy 3, kohorta 5 (n=3), przyjęli pojedynczą dawkę badanego leku wynoszącą 60 mg. Po ocenie tymczasowych wyników bezpieczeństwa (morfologia i biochemia krwi, analiza moczu, kliniczna ocena stanu zdrowia, EKG) 3 dni po podaniu dawki przy braku SAE, badacz zdecydował o włączeniu szóstej kohorty (n=3), w której ochotnicy kontynuował przyjmowanie leku w pojedynczej dawce 60 mg. 28 dni po podaniu dawki w kohorcie 6 grupy 3 badacz sporządził raport dotyczący bezpieczeństwa dawki badanego leku na podstawie wyników wszystkich testów bezpieczeństwa (morfologia krwi i biochemia krwi, analiza moczu), EKG i klinicznej oceny stanu zdrowia, na podstawie na podstawie przedłożonego raportu IDMC podjęto decyzję o włączeniu ochotników do Kohorty 7 (n=6) Grupy 3. Ochotnicy z Kohorty 7 nadal przyjmowali raz doustnie 60 mg badanego leku i ukończyli badanie.

W badaniach toksyczności przewlekłej działania niepożądane uzyskano w dniu 42 u szczurów przy dawce 90 mg/kg substancji DD217 oraz w dniu 46 u królików po dawce 100 mg/kg substancji DD217, które po przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawka początkowa (MRSD) dla człowieka wynosiła odpowiednio 0,60 mg/kg i 1,56 mg/kg. Dawki te uznano za szacunkową górną granicę dawki, to znaczy MRSD powinno być mniejsze niż 0,60 mg/kg. Zatem 0,28 mg/kg przyjęto jako MRSD, tj. w przeliczeniu na osobę ważącą 70 kg, MRSD = 0,28*70 = 20 mg jako pojedynczą dawkę. Aby zapewnić bezpieczeństwo ochotników, badanie przeprowadzono z etapowym zwiększaniem dawki. Biorąc pod uwagę wartości Cmax i T1/2, przy braku SAE, dawkowanie w kolejnej kohorcie powinno nastąpić nie wcześniej niż 3 dni po podaniu leku w kohorcie poprzedniej. W przypadku SAE dawkowanie w kolejnej kohorcie mogło być przeprowadzone dopiero po zatwierdzeniu przez Niezależną Komisję Monitorującą Dane (IDMC – utworzony przed rozpoczęciem badania, skład 3 ekspertów zatwierdza Lokalna Komisja Etyczna). Eskalacja dawki (przejście do kolejnej grupy) była możliwa nie wcześniej niż po 28 dniach od ostatniego dawkowania w grupie badanej i za zgodą IDMC.

Badany lek stosowano raz rano na czczo. Kliniczną ocenę stanu zdrowia (badanie fizykalne i pomiary parametrów życiowych (ciśnienie krwi, częstość akcji serca, częstość oddechów, temperatura ciała), parametry laboratoryjne (morfologia krwi, różnicowanie morfologii krwinek, biochemia krwi, badanie moczu) określono zgodnie z wyznaczyć cel i cele.

Określono parametry profilu krzepnięcia krwi (czas protrombinowy, APTT i aktywność anty-Xa) w celu skonstruowania krzywych farmakodynamicznych w dyskretnych przedziałach czasowych zgodnie z założonym celem i zadaniami.

Stężenie dioksabanu (DD217) oznaczano w dyskretnych przedziałach czasowych zgodnie z założonym celem konstrukcji krzywych farmakokinetycznych, na podstawie których z kolei obliczano parametry farmakokinetyczne substancji czynnych.

Parametry farmakokinetyczne obliczono metodą niezależną od modelu. Dla wszystkich badanych obliczono następujące parametry:

AUCo-t- pole pod krzywą stężenie-czas od 0 do ostatniego pobrania krwi; AUCo-inf-powierzchnia pod krzywą stężenie-czas (od 0 do nieskończoności); Cmax- maksymalna wartość stężenia; Tmax- czas do maksymalnego stężenia; T1/2-okres półtrwania; Cl - luz. Czas trwania badania Maksymalny czas trwania badania dla każdego ochotnika nie przekraczał 42 dni. Dostarczono statystyki opisowe dla wszystkich cech demograficznych i innych podstawowych cech, parametrów bezpieczeństwa i ich zmian (jeśli dotyczy) w trakcie badania według punktów czasowych oceny i według grup. Statystyki opisowe dla zmiennych ilościowych obejmowały średnią, medianę, odchylenie standardowe, wartości minimalne i maksymalne oraz liczbę obserwacji. Dane jakościowe przedstawiono w postaci częstości i proporcji w ujęciu procentowym. Wyjściowymi wartościami parametrów bezpieczeństwa laboratoryjnego, instrumentalnego i życiowego były wartości uzyskane podczas wizyty 0 (badanie przesiewowe) lub podczas wizyty 1 przed podaniem dawki.

Populacja według protokołu (PP) obejmowała wszystkich ochotników do oceny farmakodynamiki i farmakokinetyki, którzy spełnili kryteria włączenia/wyłączenia i otrzymali przepisaną dawkę badanego leku. Nie było ochotników, którzy wycofali się z tego badania.

Przy planowaniu liczebności próby do badania eksperymentalnego za akceptowalną uznano liczbę 24 zdrowych ochotników. Ze względu na opisowy charakter badania, wielkość próby nie została oparta na żadnych formalnych założeniach statystycznych.