Un estudio de farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de dimolegina (DD217)

Los objetivos del estudio fueron:

1. evaluar la seguridad de diferentes dosis únicas de Dimolegin (DD217) en voluntarios sanos;
2. evaluar la tolerancia de diferentes dosis únicas de Dimolegin (DD217) en voluntarios sanos;
3. evaluar los parámetros farmacocinéticos con una dosis única de Dimolegin (DD217) en dosis crecientes;
4. evaluar el efecto de Dimolegin (DD217) sobre los parámetros del perfil de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), actividad anti-Xa) con una dosis única en voluntarios sanos (estudio farmacodinámico).

El diseño del estudio fue un estudio abierto de la farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de Dimolegin (DD217) después de la administración única a voluntarios sanos en ayunas (fase 1).

La población del estudio fue: tamizada - 40, aleatorizada - 24, población por protocolo - 24.

El estudio fue abierto, prospectivo, no aleatorizado con inscripción secuencial de voluntarios con escalada de dosis. El Grupo No. 1 (n=6) consistió en 2 cohortes con 3 voluntarios cada una. Los voluntarios de las cohortes 1 y 2 recibieron Dimolegin (DD217) una vez a una dosis de 20 mg.

El grupo No. 2 (n=6) consistió en 2 cohortes con 3 voluntarios cada una. Los voluntarios de las cohortes 3 y 4 recibieron Dimolegin (DD217) una vez a una dosis de 40 mg.

El grupo No. 3 (n=12) constaba de 3 cohortes. Las cohortes 5 y 6 incluyeron 3 voluntarios cada una, y la cohorte 7 incluyó 6 voluntarios. Todos los voluntarios del Grupo 3 recibieron Dimolegin (DD217) una vez a una dosis de 60 mg.

Inicialmente, se incluyó en el estudio la primera cohorte (n=3) de voluntarios, en la que los voluntarios recibieron el fármaco del estudio una vez en una dosis de 20 mg. Después de la evaluación de los resultados de seguridad provisionales (hemograma completo y química sanguínea, análisis de orina, evaluación clínica de la salud, electrocardiograma (ECG)) 3 días después de la dosificación en ausencia de EAG, el investigador decidió incluir la segunda cohorte (n = 3), en el que los voluntarios continuaron recibiendo el fármaco en una dosis única de 20 mg.

28 días después de la dosificación en la Cohorte 2 del Grupo 1, el Investigador compiló un informe sobre la seguridad de la dosis del fármaco del estudio basado en los resultados de todas las pruebas de seguridad (hemograma completo y bioquímica sanguínea, análisis de orina), ECG y evaluación clínica de la salud, con base en en el informe IDMC presentado, se tomó la decisión de inscribir voluntarios en el Grupo 2, que también consta de 2 cohortes: la tercera y la cuarta.

Los voluntarios del Grupo 2, Cohorte 3 (n=3) recibieron una dosis única del fármaco del estudio de 40 mg. Después de la evaluación de los resultados de seguridad provisionales (hemograma completo y química sanguínea, análisis de orina, evaluación clínica de la salud, ECG) 3 días después de la dosificación en ausencia de SAE, el investigador decidió incluir la cuarta cohorte (n = 3), en la que los voluntarios continuó tomando el medicamento en una dosis única de 40 mg. 28 días después de la administración de la dosis en la cohorte 4 del grupo 2, el investigador compiló un informe sobre la seguridad de la dosis del fármaco del estudio basado en los resultados de todas las pruebas de seguridad (hemograma completo y bioquímica sanguínea, análisis de orina), ECG y evaluación clínica de la salud, según en el informe IDMC presentado, se tomó la decisión de inscribir voluntarios en el Grupo 3, que también consta de 3 cohortes: la quinta, la sexta y la séptima.

Los voluntarios del Grupo 3, Cohorte 5 (n=3), tomaron una dosis única del fármaco del estudio de 60 mg. Después de la evaluación de los resultados de seguridad provisionales (hemograma completo y bioquímica sanguínea, análisis de orina, evaluación clínica de la salud, ECG) 3 días después de la dosificación en ausencia de EAG, el investigador decidió incluir la sexta cohorte (n=3), en la que los voluntarios continuó tomando el medicamento en una dosis única de 60 mg. 28 días después de la dosificación en la Cohorte 6 del Grupo 3, el Investigador compiló un informe sobre la seguridad de la dosis del fármaco del estudio basado en los resultados de todas las pruebas de seguridad (hemograma completo y bioquímica sanguínea, análisis de orina), ECG y evaluación clínica de la salud, con base en en el informe IDMC presentado, se tomó la decisión de inscribir voluntarios en la Cohorte 7 (n=6) del Grupo 3. Los voluntarios de la Cohorte 7 continuaron tomando 60 mg del fármaco del estudio por vía oral una vez y completaron el estudio.

En estudios de toxicidad crónica, se lograron efectos adversos el día 42 en ratas con una dosis de 90 mg/kg de sustancia DD217 y el día 46 en conejos con una dosis de 100 mg/kg de sustancia DD217, que, después de la conversión a la dosis máxima recomendada dosis inicial (MRSD) para humanos, dio 0,60 mg/kg y 1,56 mg/kg, respectivamente. Estas dosis se consideraron como una estimación del límite superior de la dosis, es decir, la MRSD debería haber sido inferior a 0,60 mg/kg. Por lo tanto, 0,28 mg/kg se tomaron como MRSD, es decir, en términos de una persona que pesa 70 kg, MRSD = 0,28*70 = 20 mg como dosis única. Para garantizar la seguridad de los voluntarios, el estudio se realizó con un aumento gradual de la dosis. Teniendo en cuenta los valores de Cmax y T1/2, en ausencia de SAE, la dosificación en la próxima cohorte no debe ser anterior a los 3 días después de que se administre el fármaco a la cohorte anterior. En el caso de la dosificación de SAE en la siguiente cohorte, solo podría realizarse después de la aprobación de un Comité de control de datos independiente (IDMC, creado antes del inicio del estudio, la composición de 3 expertos es aprobada por el Comité de ética local). El aumento de la dosis (cambio al siguiente grupo) no fue posible antes de los 28 días posteriores a la última dosis en el grupo de estudio y con la aprobación del IDMC.

El fármaco del estudio se usó una vez por la mañana en ayunas. La evaluación clínica del estado de salud (examen físico y medición de signos vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, temperatura corporal), parámetros de laboratorio (hemograma completo, diferenciales de morfología de células sanguíneas, química sanguínea, análisis de orina) se determinaron de acuerdo con el establecer metas y objetivos.

Se determinaron los parámetros del perfil de coagulación sanguínea (tiempo de protrombina, APTT y actividad anti-Xa) para la construcción de curvas farmacodinámicas en intervalos de tiempo discretos de acuerdo con la meta y los objetivos establecidos.

La concentración de dioxabán (DD217) se determinó en intervalos de tiempo discretos de acuerdo con la meta establecida para la construcción de curvas farmacocinéticas a partir de las cuales, a su vez, se calcularon los parámetros farmacocinéticos de las sustancias activas.

Los parámetros farmacocinéticos se calcularon mediante un método independiente del modelo. Se calcularon los siguientes parámetros para todos los sujetos:

AUCo-t- área bajo la curva de concentración-tiempo desde 0 hasta la última muestra de sangre; AUCo-inf-área bajo la curva de concentración-tiempo (de 0 a infinito); Cmax- valor máximo de concentración; Tmax- tiempo hasta la concentración máxima; T1/2-vida media; Cl - liquidación. Duración del estudio La duración máxima para cada voluntario no superó los 42 días. Se proporcionaron estadísticas descriptivas para todas las características demográficas y otras características iniciales, parámetros de seguridad y sus cambios (si corresponde) en el curso del estudio por puntos temporales de evaluación y por grupos. Las estadísticas descriptivas de las variables cuantitativas incluyeron la media, la mediana, la desviación estándar, los valores mínimo y máximo y el número de observaciones. Los datos cualitativos se presentan como frecuencias y proporciones en términos porcentuales. Los valores de referencia para los parámetros de seguridad vitales, instrumentales y de laboratorio fueron los valores obtenidos en la Visita 0 (detección) o en la Visita 1 antes de la dosificación.

La población por protocolo (PP) incluyó a todos los voluntarios para la evaluación de la farmacodinámica y la farmacocinética que cumplieron con los criterios de inclusión/exclusión y recibieron la dosis prescrita del fármaco del estudio. No hubo voluntarios que se retiraron de este estudio.

Al planificar el tamaño de la muestra para un estudio experimental, se reconoció como aceptable el número de 24 voluntarios sanos. Debido a la naturaleza descriptiva de este estudio, la determinación del tamaño de la muestra no se basó en ningún supuesto estadístico formal.