Studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti dimoleginu (DD217)

Cíle studia byly:

1. vyhodnotit bezpečnost různých jednotlivých dávek Dimoleginu (DD217) u zdravých dobrovolníků;
2. vyhodnotit toleranci různých jednotlivých dávek Dimoleginu (DD217) u zdravých dobrovolníků;
3. vyhodnotit farmakokinetické parametry s jednorázovou dávkou Dimoleginu (DD217) ve zvyšujících se dávkách;
4. zhodnotit účinek Dimoleginu (DD217) na parametry koagulačního profilu (protrombinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), anti-Xa aktivita) s jednorázovou dávkou u zdravých dobrovolníků (farmakodynamická studie).

Design studie byla otevřená studie farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti Dimoleginu (DD217) po jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům nalačno (fáze 1).

Studijní populace byla: screening - 40, randomizováno - 24, populace podle protokolu - 24.

Studie byla otevřená, prospektivní, nerandomizovaná s postupným zařazováním dobrovolníků s eskalací dávky. Skupina č. 1 (n=6) se skládala ze 2 kohort po 3 dobrovolnících v každé. Dobrovolníci kohorty 1 a 2 dostali Dimolegin (DD217) jednou v dávce 20 mg.

Skupinu č. 2 (n=6) tvořily 2 kohorty, v každé byli 3 dobrovolníci. Dobrovolníci kohorty 3 a 4 dostali Dimolegin (DD217) jednou v dávce 40 mg.

Skupina č. 3 (n=12) se skládala ze 3 kohort. Skupiny 5 a 6 zahrnovaly 3 dobrovolníky na každou a kohorta 7 zahrnovala 6 dobrovolníků. Všichni dobrovolníci skupiny 3 dostali Dimolegin (DD217) jednou v dávce 60 mg.

Zpočátku byla do studie zahrnuta první kohorta (n=3) dobrovolníků, ve které dobrovolníci dostali studovaný lék jednou v dávce 20 mg. Po vyhodnocení průběžných výsledků bezpečnosti (kompletní krevní obraz a biochemické vyšetření krve, analýza moči, klinické hodnocení zdravotního stavu, elektrokardiogram (EKG)) 3 dny po podání dávky v nepřítomnosti SAE se zkoušející rozhodl zařadit druhou kohortu (n=3), ve kterých dobrovolníci pokračovali v podávání léku v jedné dávce 20 mg.

28 dní po podání dávky v kohortě 2 ze skupiny 1 sestavil zkoušející zprávu o bezpečnosti dávky studovaného léku na základě výsledků všech bezpečnostních testů (kompletní krevní obraz a biochemie krve, analýza moči), EKG a klinického hodnocení zdravotního stavu na základě na základě předložené zprávy IDMC bylo rozhodnuto o zařazení dobrovolníků do skupiny 2, rovněž sestávající ze 2 kohort: třetí a čtvrté.

Dobrovolníci ze skupiny 2, kohorty 3 (n=3) dostali jednu studijní dávku léku 40 mg. Po vyhodnocení průběžných výsledků bezpečnosti (kompletní krevní obraz a biochemie krve, analýza moči, klinické hodnocení zdravotního stavu, EKG) 3 dny po podání dávky v nepřítomnosti SAE se zkoušející rozhodl zařadit čtvrtou kohortu (n=3), do které byli dobrovolníci pokračoval v užívání léku v jedné dávce 40 mg. 28 dní po podání dávky v kohortě 4 skupiny 2 sestavil zkoušející zprávu o bezpečnosti dávky studovaného léku na základě výsledků všech bezpečnostních testů (kompletní krevní obraz a biochemie krve, analýza moči), EKG a klinického hodnocení zdravotního stavu na základě na předložené zprávě IDMC bylo rozhodnuto o zařazení dobrovolníků do skupiny 3, rovněž složené ze 3 kohort: páté, šesté a sedmé.

Dobrovolníci ze skupiny 3, kohorta 5 (n=3), užili jednu studijní dávku léku 60 mg. Po vyhodnocení průběžných výsledků bezpečnosti (kompletní krevní obraz a biochemie krve, analýza moči, klinické hodnocení zdravotního stavu, EKG) 3 dny po podání dávky v nepřítomnosti SAE se zkoušející rozhodl zařadit šestou kohortu (n=3), do které byli dobrovolníci pokračoval v užívání léku v jedné dávce 60 mg. 28 dní po podání dávky v kohortě 6 ze skupiny 3 sestavil výzkumník zprávu o bezpečnosti dávky studovaného léku na základě výsledků všech bezpečnostních testů (kompletní krevní obraz a biochemie krve, analýza moči), EKG a klinického hodnocení zdravotního stavu na základě v předložené zprávě IDMC bylo učiněno rozhodnutí zapsat dobrovolníky do kohorty 7 (n=6) ze skupiny 3. Dobrovolníci z kohorty 7 pokračovali v užívání 60 mg studovaného léčiva jednou perorálně a dokončili studii.

Ve studiích chronické toxicity bylo dosaženo nežádoucích účinků 42. den u potkanů ​​při dávce 90 mg/kg látky DD217 a 46. den u králíků při dávce 100 mg/kg látky DD217, která po přepočtu na maximální doporučenou počáteční dávka (MRSD) pro člověka poskytla 0,60 mg/kg a 1,56 mg/kg, v daném pořadí. Tyto dávky byly považovány za odhad horní hranice dávky, to znamená, že MRSD by měla být nižší než 0,60 mg/kg. Tedy 0,28 mg/kg bylo vzato jako MRSD, tj. v přepočtu na osobu vážící 70 kg, MRSD = 0,28*70 = 20 mg jako jednorázová dávka. Pro zajištění bezpečnosti dobrovolníků byla studie provedena s postupným zvyšováním dávky. Vzhledem k hodnotám Cmax a T1/2 by při absenci jakýchkoli SAE nemělo být dávkování v další kohortě dříve než 3 dny po podání léku předchozí kohortě. V případě SAE dávkování v další kohortě by mohlo být provedeno až po schválení Nezávislým výborem pro monitorování dat (IDMC – vytvořeno před zahájením studie, složení 3 expertů schvaluje Místní etická komise). Eskalace dávky (přechod na další skupinu) byla možná nejdříve 28 dní po poslední dávce ve studijní skupině a se souhlasem IDMC.

Studovaný lék byl použit jednou ráno nalačno. Klinické hodnocení zdravotního stavu (fyzické vyšetření a měření vitálních funkcí (krevní tlak, srdeční frekvence, dechová frekvence, tělesná teplota), laboratorní parametry (kompletní krevní obraz, morfologické diferenciály krvinek, biochemie krve, analýza moči) byly stanoveny v souladu s stanovit cíl a cíle.

Parametry krevního koagulačního profilu (protrombinový čas, APTT a anti-Xa aktivita) byly stanoveny pro konstrukci farmakodynamických křivek v diskrétních časových intervalech v souladu se stanoveným cílem a cíli.

Koncentrace dioxabanu (DD217) byla stanovena v diskrétních časových intervalech v souladu se stanoveným cílem pro konstrukci farmakokinetických křivek, na základě kterých byly následně vypočteny farmakokinetické parametry účinných látek.

Farmakokinetické parametry byly vypočteny metodou nezávislou na modelu. Pro všechny subjekty byly vypočteny následující parametry:

AUCo-t- plocha pod křivkou koncentrace-čas od 0 do posledního odběru krve; AUCo-inf-plocha pod křivkou koncentrace-čas (od 0 do nekonečna); Cmax- maximální hodnota koncentrace; Tmax- čas do maximální koncentrace; T1/2-poločas rozpadu; Cl - vůle. Délka studie Maximální doba trvání pro každého dobrovolníka nepřesáhla 42 dní. Byla poskytnuta popisná statistika pro všechny demografické a jiné základní charakteristiky, bezpečnostní parametry a jejich změny (pokud byly použitelné) v průběhu studie podle časových bodů hodnocení a podle skupin. Popisné statistiky pro kvantitativní proměnné zahrnovaly průměr, medián, směrodatnou odchylku, minimální a maximální hodnoty a počet pozorování. Kvalitativní údaje jsou uvedeny jako četnosti a podíly v procentech. Výchozí hodnoty pro laboratorní, přístrojové a vitální bezpečnostní parametry byly hodnoty získané při návštěvě 0 (screening) nebo při návštěvě 1 před podáním dávky.

Populace podle protokolu (PP) zahrnovala všechny dobrovolníky pro hodnocení farmakodynamiky a farmakokinetiky, kteří splnili kritéria pro zařazení/vyloučení a dostali předepsanou dávku studovaného léčiva. Nebyli žádní dobrovolníci, kteří by z této studie odstoupili.

Při plánování velikosti vzorku pro experimentální studii byl počet 24 zdravých dobrovolníků uznán jako přijatelný. Vzhledem k deskriptivní povaze této studie nebylo stanovení velikosti vzorku založeno na žádných formálních statistických předpokladech.