Um Estudo de Farmacocinética, Segurança e Tolerabilidade da Dimolegina (DD217)

Os objetivos do estudo foram:

1. avaliar a segurança de diferentes doses únicas de Dimolegin (DD217) em voluntários saudáveis;
2. avaliar a tolerância de diferentes doses únicas de Dimolegin (DD217) em voluntários saudáveis;
3. avaliar parâmetros farmacocinéticos com dose única de Dimolegin (DD217) em doses crescentes;
4. avaliar o efeito de Dimolegin (DD217) nos parâmetros do perfil de coagulação (tempo de protrombina, tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT), atividade anti-Xa) com dose única em voluntários saudáveis ​​(estudo farmacodinâmico).

O desenho do estudo foi um estudo aberto da farmacocinética, segurança e tolerabilidade de Dimolegin (DD217) após administração única a voluntários saudáveis ​​em condições de jejum (fase 1).

A população do estudo foi: rastreada - 40, randomizada - 24, por protocolo população - 24.

O estudo foi aberto, prospectivo, não randomizado com inscrição sequencial de voluntários com escalonamento de dose Grupo nº 1 (n=6) consistiu em 2 coortes com 3 voluntários cada. Os voluntários das Coortes 1 e 2 receberam Dimolegin (DD217) uma vez na dose de 20 mg.

O grupo nº 2 (n=6) consistia em 2 coortes com 3 voluntários cada. Os voluntários das Coortes 3 e 4 receberam Dimolegin (DD217) uma vez na dose de 40 mg.

O grupo nº 3 (n=12) consistia em 3 coortes. As Coortes 5 e 6 incluíram 3 voluntários cada, e a Coorte 7 incluiu 6 voluntários. Todos os voluntários do Grupo 3 receberam Dimolegin (DD217) uma vez na dose de 60 mg.

Inicialmente, a primeira coorte (n=3) de voluntários foi incluída no estudo, na qual os voluntários receberam o medicamento do estudo uma vez na dose de 20 mg. Após a avaliação dos resultados provisórios de segurança (hemograma completo e química do sangue, exame de urina, avaliação clínica da saúde, eletrocardiograma (ECG)) 3 dias após a dosagem na ausência de SAEs, o investigador decidiu incluir a segunda coorte (n = 3), em que os voluntários continuaram a receber a droga em dose única de 20 mg.

28 dias após a dosagem na Coorte 2 do Grupo 1, o Investigador compilou um relatório sobre a segurança da dose do medicamento do estudo com base nos resultados de todos os testes de segurança (hemograma completo e química do sangue, exame de urina), ECG e avaliação clínica de saúde, com base no relatório do IDMC submetido, foi tomada a decisão de inscrever os voluntários no Grupo 2, também composto por 2 coortes: a terceira e a quarta.

Os voluntários do Grupo 2, Coorte 3 (n=3) receberam uma dose única do medicamento do estudo de 40 mg. Após a avaliação dos resultados provisórios de segurança (hemograma completo e química do sangue, exame de urina, avaliação clínica de saúde, ECG) 3 dias após a dosagem na ausência de SAEs, o investigador decidiu incluir a quarta coorte (n = 3), na qual os voluntários continuou a tomar o medicamento em dose única de 40 mg. 28 dias após a dosagem na Coorte 4 do Grupo 2, o Investigador compilou um relatório sobre a segurança da dose do medicamento do estudo com base nos resultados de todos os testes de segurança (hemograma completo e química do sangue, exame de urina), ECG e avaliação clínica de saúde, com base no relatório do IDMC submetido, foi tomada a decisão de inscrever os voluntários no Grupo 3, também composto por 3 coortes: a quinta, a sexta e a sétima.

Os voluntários do Grupo 3, Coorte 5 (n=3), tomaram uma dose única do medicamento do estudo de 60 mg. Após a avaliação dos resultados provisórios de segurança (hemograma completo e química do sangue, exame de urina, avaliação de saúde clínica, ECG) 3 dias após a dosagem na ausência de SAEs, o investigador decidiu incluir a sexta coorte (n = 3), na qual os voluntários continuou a tomar o medicamento em dose única de 60 mg. 28 dias após a dosagem na Coorte 6 do Grupo 3, o Investigador compilou um relatório sobre a segurança da dose do medicamento do estudo com base nos resultados de todos os testes de segurança (hemograma completo e química do sangue, exame de urina), ECG e avaliação clínica de saúde, com base no relatório do IDMC submetido, foi tomada a decisão de inscrever voluntários na Coorte 7 (n=6) do Grupo 3. Os voluntários da Coorte 7 continuaram a tomar 60 mg do medicamento do estudo por via oral uma vez e completaram o estudo.

Em estudos de toxicidade crônica, os efeitos adversos foram alcançados no dia 42 em ratos com uma dose de 90 mg/kg de substância DD217 e no dia 46 em coelhos com uma dose de 100 mg/kg de substância DD217, que, após conversão para o máximo recomendado a dose inicial (MRSD) para humanos, deu 0,60 mg/kg e 1,56 mg/kg, respectivamente. Essas doses foram consideradas como uma estimativa do limite superior de dose, ou seja, o MRSD deveria ser inferior a 0,60 mg/kg. Assim, 0,28 mg/kg foi considerado como MRSD, ou seja, em relação a uma pessoa com peso de 70 kg, MRSD = 0,28*70 = 20 mg em dose única. Para garantir a segurança dos voluntários, o estudo foi realizado com escalonamento de dose em fases. Dados os valores de Cmax e T1/2, na ausência de quaisquer SAEs, a dosagem na próxima coorte não deve ocorrer antes de 3 dias após a administração do medicamento à coorte anterior. No caso da dosagem de SAE na próxima coorte, só poderia ser realizada após aprovação de um Comitê Independente de Monitoramento de Dados (IDMC - criado antes do início do estudo, a composição de 3 especialistas é aprovada pelo Comitê de Ética Local). O escalonamento da dose (mudança para o próximo grupo) não foi possível antes de 28 dias após a última dosagem no grupo de estudo e com a aprovação do IDMC.

A droga do estudo foi usada uma vez pela manhã em jejum. A avaliação clínica do estado de saúde (exame físico e medição dos sinais vitais (pressão arterial, frequência cardíaca, frequência respiratória, temperatura corporal), parâmetros laboratoriais (hemograma completo, diferenciais da morfologia das células sanguíneas, química do sangue, exame de urina) foram determinados de acordo com o definir meta e objetivos.

Parâmetros do perfil de coagulação sanguínea (tempo de protrombina, TTPA e atividade anti-Xa) foram determinados para construção de curvas farmacodinâmicas em intervalos de tempo discretos de acordo com a meta e objetivos definidos.

A concentração de dioxaban (DD217) foi determinada em intervalos de tempo discretos de acordo com o objetivo estabelecido para a construção de curvas farmacocinéticas a partir das quais, por sua vez, foram calculados os parâmetros farmacocinéticos das substâncias ativas.

Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por um método independente do modelo. Os seguintes parâmetros foram calculados para todos os sujeitos:

AUCo-t-área sob a curva concentração-tempo de 0 até a última coleta de sangue; AUCo-inf-área sob a curva concentração-tempo (de 0 ao infinito); Cmax- valor máximo de concentração; Tmax- tempo para concentração máxima; meia-vida T1/2; Cl - depuração. Duração do estudo A duração máxima para cada voluntário não excedeu 42 dias. Estatísticas descritivas foram fornecidas para todas as características demográficas e outras características basais, parâmetros de segurança e suas alterações (se aplicável) no decorrer do estudo por pontos de tempo de avaliação e por grupos. A estatística descritiva para variáveis ​​quantitativas incluiu média, mediana, desvio padrão, valores mínimo e máximo e o número de observações. Os dados qualitativos são apresentados como frequências e proporções em termos percentuais. Os valores basais para parâmetros de segurança laboratoriais, instrumentais e vitais foram os valores obtidos na Visita 0 (Triagem) ou na Visita 1 antes da dosagem.

A população por protocolo (PP) incluiu todos os voluntários para a avaliação da farmacodinâmica e farmacocinética que atenderam aos critérios de inclusão/exclusão e receberam a dose prescrita do medicamento do estudo. Não houve voluntários que se retiraram deste estudo.

Ao planejar o tamanho da amostra para um estudo experimental, o número de 24 voluntários saudáveis ​​foi considerado aceitável. Devido à natureza descritiva deste estudo, a determinação do tamanho da amostra não foi baseada em nenhuma suposição estatística formal.