Une étude sur la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérabilité de la dimolégine (DD217)

Les objectifs de l'étude étaient :

1. évaluer la sécurité de différentes doses uniques de Dimolegin (DD217) chez des volontaires sains ;
2. évaluer la tolérance de différentes doses uniques de Dimolegin (DD217) chez des volontaires sains ;
3. évaluer les paramètres pharmacocinétiques avec une dose unique de Dimolegin (DD217) à doses croissantes ;
4. évaluer l'effet de Dimolegin (DD217) sur les paramètres du profil de coagulation (temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle activée (aPTT), activité anti-Xa) avec une dose unique chez des volontaires sains (étude pharmacodynamique).

La conception de l'étude était une étude ouverte de la pharmacocinétique, de l'innocuité et de la tolérabilité de Dimolegin (DD217) après administration unique à des volontaires sains à jeun (phase 1).

La population de l'étude était : dépistée - 40, randomisée - 24, population selon le protocole - 24.

L'étude était ouverte, prospective, non randomisée avec recrutement séquentiel de volontaires avec escalade de dose. Le groupe n° 1 (n = 6) était composé de 2 cohortes de 3 volontaires chacune. Les volontaires des cohortes 1 et 2 ont reçu Dimolegin (DD217) une fois à la dose de 20 mg.

Le groupe n ° 2 (n = 6) était composé de 2 cohortes avec 3 volontaires chacune. Les volontaires des cohortes 3 et 4 ont reçu Dimolegin (DD217) une fois à la dose de 40 mg.

Le groupe n° 3 (n=12) était composé de 3 cohortes. Les cohortes 5 et 6 comprenaient 3 volontaires chacune, et la cohorte 7 comprenait 6 volontaires. Tous les volontaires du groupe 3 ont reçu Dimolegin (DD217) une fois à une dose de 60 mg.

Initialement, la première cohorte (n = 3) de volontaires a été incluse dans l'étude, dans laquelle les volontaires ont reçu le médicament à l'étude une fois à une dose de 20 mg. Après évaluation des résultats d'innocuité intermédiaires (numération globulaire complète et chimie du sang, analyse d'urine, évaluation clinique de l'état de santé, électrocardiogramme (ECG)) 3 jours après l'administration en l'absence d'EIG, l'investigateur a décidé d'inclure la deuxième cohorte (n = 3), dans lequel les volontaires ont continué à recevoir le médicament à une dose unique de 20 mg.

28 jours après l'administration dans la cohorte 2 du groupe 1, l'investigateur a rédigé un rapport sur l'innocuité de la dose de médicament à l'étude sur la base des résultats de tous les tests d'innocuité (numération sanguine complète et chimie du sang, analyse d'urine), de l'ECG et de l'évaluation clinique de l'état de santé, sur la base sur le rapport IDMC soumis, il a été décidé d'enrôler les volontaires dans le groupe 2, également composé de 2 cohortes : la troisième et la quatrième.

Les volontaires du groupe 2, cohorte 3 (n = 3) ont reçu une dose unique de médicament à l'étude de 40 mg. Après évaluation des résultats d'innocuité intermédiaires (numération sanguine complète et chimie du sang, analyse d'urine, évaluation clinique de la santé, ECG) 3 jours après l'administration en l'absence d'EIG, l'investigateur a décidé d'inclure la quatrième cohorte (n = 3), dans laquelle les volontaires continué à prendre le médicament à une dose unique de 40 mg. 28 jours après l'administration de la dose dans la cohorte 4 du groupe 2, l'investigateur a rédigé un rapport sur l'innocuité de la dose de médicament à l'étude sur la base des résultats de tous les tests d'innocuité (numération sanguine complète et chimie du sang, analyse d'urine), de l'ECG et de l'évaluation clinique de l'état de santé, sur la base sur le rapport IDMC soumis, il a été décidé d'enrôler les volontaires dans le groupe 3, également composé de 3 cohortes : la cinquième, la sixième et la septième.

Les volontaires du groupe 3, cohorte 5 (n = 3), ont pris une seule dose de médicament à l'étude de 60 mg. Après évaluation des résultats d'innocuité intermédiaires (numération sanguine complète et chimie du sang, analyse d'urine, évaluation clinique de la santé, ECG) 3 jours après l'administration en l'absence d'EIG, l'investigateur a décidé d'inclure la sixième cohorte (n = 3), dans laquelle les volontaires continué à prendre le médicament à une dose unique de 60 mg. 28 jours après l'administration dans la cohorte 6 du groupe 3, l'investigateur a rédigé un rapport sur l'innocuité de la dose de médicament à l'étude sur la base des résultats de tous les tests d'innocuité (numération sanguine complète et chimie du sang, analyse d'urine), de l'ECG et de l'évaluation clinique de l'état de santé, sur la base sur le rapport IDMC soumis, une décision a été prise de recruter des volontaires dans la cohorte 7 (n = 6) du groupe 3. Les volontaires de la cohorte 7 ont continué à prendre 60 mg du médicament à l'étude par voie orale une fois et ont terminé l'étude.

Dans les études de toxicité chronique, des effets indésirables ont été obtenus au jour 42 chez le rat à une dose de 90 mg/kg de substance DD217 et au jour 46 chez le lapin à une dose de 100 mg/kg de substance DD217, qui, après conversion en dose maximale recommandée dose initiale (MRSD) pour l'homme, a donné 0,60 mg/kg et 1,56 mg/kg, respectivement. Ces doses ont été considérées comme une estimation de la limite supérieure de dose, c'est-à-dire que le MRSD aurait dû être inférieur à 0,60 mg/kg. Ainsi, 0,28 mg/kg a été pris comme MRSD, c'est-à-dire pour une personne pesant 70 kg, MRSD = 0,28*70 = 20 mg en une seule dose. Pour assurer la sécurité des volontaires, l'étude a été réalisée avec une augmentation progressive de la dose. Compte tenu des valeurs Cmax et T1/2, en l'absence de tout EIG, le dosage dans la cohorte suivante ne doit pas être effectué plus tôt que 3 jours après l'administration du médicament à la cohorte précédente. Dans le cas d'un SAE, le dosage dans la cohorte suivante ne pourrait être effectué qu'après approbation par un comité indépendant de surveillance des données (IDMC - créé avant le début de l'étude, la composition de 3 experts est approuvée par le comité d'éthique local). L'escalade de dose (passage au groupe suivant) était possible au plus tôt 28 jours après la dernière dose dans le groupe d'étude et avec l'approbation de l'IDMC.

Le médicament à l'étude a été utilisé une fois le matin à jeun. L'évaluation clinique de l'état de santé (examen physique et mesure des signes vitaux (tension artérielle, fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, température corporelle), les paramètres de laboratoire (numération sanguine complète, différentiels de morphologie des cellules sanguines, chimie du sang, analyse d'urine) ont été déterminés conformément aux fixer un but et des objectifs.

Les paramètres du profil de coagulation sanguine (temps de prothrombine, APTT et activité anti-Xa) ont été déterminés pour la construction de courbes pharmacodynamiques à des intervalles de temps discrets conformément au but et aux objectifs fixés.

La concentration de dioxaban (DD217) a été déterminée à des intervalles de temps discrets conformément à l'objectif fixé pour la construction de courbes pharmacocinétiques sur la base desquelles, à leur tour, les paramètres pharmacocinétiques des substances actives ont été calculés.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés par une méthode indépendante du modèle. Les paramètres suivants ont été calculés pour tous les sujets :

aire AUCo-t- sous la courbe concentration-temps de 0 au dernier prélèvement sanguin ; AUCo-inf-aire sous la courbe concentration-temps (de 0 à l'infini); Cmax- valeur de concentration maximale ; Tmax- temps jusqu'à la concentration maximale ; demi-vie T1/2 ; Cl - dégagement. Durée de l'étude La durée maximale pour chaque volontaire n'a pas dépassé 42 jours. Des statistiques descriptives ont été fournies pour toutes les caractéristiques démographiques et autres caractéristiques de base, les paramètres de sécurité et leurs changements (le cas échéant) au cours de l'étude par points temporels d'évaluation et par groupes. Les statistiques descriptives des variables quantitatives comprenaient la moyenne, la médiane, l'écart type, les valeurs minimales et maximales et le nombre d'observations. Les données qualitatives sont présentées sous forme de fréquences et de proportions en termes de pourcentage. Les valeurs de référence pour les paramètres de sécurité de laboratoire, instrumentaux et vitaux étaient les valeurs obtenues à la visite 0 (dépistage) ou à la visite 1 avant le dosage.

La population selon le protocole (PP) comprenait tous les volontaires pour l'évaluation de la pharmacodynamie et de la pharmacocinétique qui répondaient aux critères d'inclusion/exclusion et avaient reçu la dose prescrite du médicament à l'étude. Aucun volontaire ne s'est retiré de cette étude.

Lors de la planification de la taille de l'échantillon pour une étude expérimentale, le nombre de 24 volontaires sains a été reconnu comme acceptable. En raison de la nature descriptive de cette étude, la détermination de la taille de l'échantillon n'était basée sur aucune hypothèse statistique formelle.